基于脑-肠轴理论探讨硫黄治疗肾阳虚型脑瘤的作用机制*

苗丽丽，蒋士卿，翟怡然

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000

脑瘤是原发或继发于脑部、中枢神经系统肿瘤的一类疾病。据不完全统计，2020年全球新发脑瘤30余万例，约占新发恶性肿瘤病例的1.6%[1]。据《2015年中国脑瘤发病与死亡分析》显示，脑瘤居于我国恶性肿瘤发病谱的第9位，死亡谱的第8位。脑瘤可发于各年龄人群，其中以年老者居多，发病率呈现逐年上升趋势，且死亡率较高[2]。

脑瘤多因脑部肿瘤压迫或侵及神经系统而出现头痛、复视甚至昏迷等症状，中医将其归属于“头痛”“眩晕”“虚劳”等范畴。中医学认为，脑瘤是先天或后天因素导致的正气亏虚，脑失所养，使邪入而成疾[3]。脑瘤患者临床常表现为头痛、视物异常、听力减退、恶心、呕吐、发育迟缓、便秘、遗尿等肾、肠及其他脏腑功能失衡症状，并伴发认知功能障碍、生长发育障碍、肠道菌群紊乱等问题[4-5]。近年研究发现，肠道菌群可通过脑-肠轴影响脑瘤的发生发展[6]。以上研究提示我们，脑瘤和肠、肾相关。临床实践表明，中药硫黄治疗肾阳虚型脑瘤效果显著[7]。本文拟基于脑-肠轴与脑瘤的关系，结合脑瘤的病因病机，通过现代相关医学研究，探讨硫黄治疗肾阳虚型脑瘤的作用机理，旨在为治疗脑瘤提供更丰富的中医相关理论依据。

1 肠道菌群与脑瘤的发病机制

现代研究认为，肠道与大脑通过迷走神经与脊髓纤维等连接进行双向调节，形成脑-肠轴，影响机体生命活动[8]。肠道菌群是机体内肠道微生物的主要组成部分，包括细菌、真菌、病毒等，是影响机体代谢和发育的关键因素，在免疫系统及中枢神经系统中发挥重要作用[9]。异常的菌群会导致机体稳态失调，可通过免疫、神经内分泌、迷走神经以及短链脂肪酸等途径改变体内相关因子、激素，引起体内应激水平变化而影响肿瘤的发生、发展及预后[8]。肠道生物失调是细菌生态系统的一种失衡，会导致某些细菌的过度表现。肠道菌群的缺失可造成小胶质细胞功能缺陷，菌群的定植会恢复小胶质细胞的部分功能[10]。小胶质细胞作为调节脑的免疫细胞而存在，在病原体的刺激下，激活T细胞并分泌促炎性因子，释放IL4和IL13等抗炎因子，胶质细胞激活状态下不受调节的广泛组织重塑进行M1型极化和M2型极化可导致脑瘤的发生。脑胶质瘤发生过程中，血脑屏障破坏，致使免疫细胞和胶质瘤细胞之间形成免疫抑制的肿瘤微环境，促进肿瘤的生长[6]。

研究表明，对比于健康对照组，肿瘤小鼠和神经胶质瘤患者在厚壁菌门/拟杆菌的比率以及疣微菌门和阿克曼氏菌属的增加方面表现出差异，提示神经胶质瘤的发育可导致肠道失调[5]。作为可杀死肿瘤细胞的NK细胞在激活的条件下，可降低胶质瘤的发病率[6]。抗生素治疗胶质瘤小鼠可能通过影响NK细胞的数量及抗肿瘤活性导致肿瘤体积显著增加；中断胶质瘤小鼠抗生素治疗后，小鼠肿瘤缩小、NK细胞亚群重新分布，表明肠道菌群对NK细胞群的形成以及神经胶质瘤的抗肿瘤活性具有促进作用[9]。20(S)-原人参二醇是由人参中的成分人参皂苷经过胃肠道菌群作用产生的具有药物疗效的代谢物，可通过调节脑胶质瘤细胞脂筏上致癌基因Akt上游的磷酸酯酶活性而抑制Akt的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡，表明药物经肠道菌群代谢后的产物具有抗肿瘤作用[11]。杜淑旭等[12]对化疗后髓母细胞瘤患儿给予微生态制剂，发现其可显著改善患儿胃肠道功能，维持肠道菌群稳态，减轻免疫炎性反应，提高化疗耐受性及生存质量。脑瘤常因肿瘤血管扩张、薄壁或肿瘤浸润、压迫使血管被拉伸、局部血流瘀滞导致卒中[13]。卒中发生后，肠道微生态紊乱，免疫系统受损，并作用于神经系统，导致脑内神经功能损伤。药物可通过肠道菌群调控下丘脑-垂体-肾上腺轴，减少炎症介质释放，改善神经功能缺损症状[14]。

2 肠道菌群与肾阳虚的相关性

肾主生长发育，对于维持体内代谢平衡具有重要作用，与肠道菌群影响人体功能有类似作用。肠道菌群与肾内精微同源于胎元，充养于后天，并介导中枢神经系统发育，维系免疫功能运行[15]。《景岳全书》载：“肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主，今肾中阳气不足，则命门火衰而阴寒极盛之时，即令人洞泄不止也。”提示肾阳虚甚则导致肠道功能紊乱，发为泄泻。丁维俊等[16]发现，肾阳虚患者的葡萄球菌、肠球菌及大肠杆菌等肠道需氧菌显著增加，而双歧杆菌与乳酸杆菌等有益菌明显下降，霉菌及酵母菌等真菌总数明显高于健康组，其中霉菌总数高的肾阳虚患者症状也较严重，表明肠道真菌总数和肾阳虚症状呈正相关。由此可见，肾阳虚证的作用机理会导致肠道菌群失调。

3 中药硫黄治疗脑瘤

3.1 补肾生髓治脑瘤硫黄首见于《神农本草经》，以“硫磺”“石流黄”“土硫黄”等名称记载于历代著作。硫黄味酸，性热不燥；归肾、脾与大肠经[17]。脑瘤病位在脑，与肾、肠等脏腑密切相关。脾肾阳虚，久病入络则痰阻闭窍，发为瘤病[18]。“髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧。”说明脑部病变可表现为肾阳虚之象。脑瘤患者以头痛居多，《灵枢·厥病》言：“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治。”因头为诸阳之会，四肢为诸阳之本，若头痛甚或遍及脑部、四肢寒凉者，则为元阳衰败，阴邪直入髓海。《医学衷中参西录》曰：“脑为髓海，髓本精生，下通督脉，命火温养，则髓益之。”《神农本草经百种录》载：“石硫黄为中品，可坚筋骨，壮筋骨之阳气；且益人身阴火之阳”。说明硫黄可温煦肾阳以补命门之火，濡养髓海。《医述》引《医参》：“精不足者，补之以味，皆上行至脑，以为生化之源。”张锡纯认为，寒在骨，病深欲除根者，须服矿质之药奏效。以上为硫黄治疗脑瘤提供了有力证据。脑瘤证型属脾肾亏虚，阳偏虚患者可重温补脾肾，补肾填精，患者后期体弱，正气衰败。肾为命门，为元气之本，具有藏元阴而寓真阳的功能。硫黄补肾助阳，可起到益气扶正作用。孙桂芝[19]认为，脑瘤因先后天失养致肾精无以生髓，外邪侵及髓海，人体气血津液失调，积而成癌，临床常用补肾填精益髓之法治疗脑瘤。陈莲等[20]应用硫黄联合四逆汤加味治疗脾肾阳虚晚期肿瘤患者，发现其可明显改善患者体力状态，促进预后恢复。左庆选等[7]治疗脾肾阳虚、痰瘀互结证型的脑瘤患者，给予生硫黄配健脾活血散结药，发现其可以缓解患者病发症状，抑制肿瘤细胞生长。

3.2 上病下取治脑瘤补虚勿忘实，治实当固虚。《本草纲目》记载：“硫黄秉纯阳之精，赋大热之性，能补命门真火不足，且其性虽热而疏利大肠也”。谢学敏等[21]研究分析，脑瘤患者除头晕、头痛等肾不充脑导致的常见症状外，二便失司亦为常见并发症。小肠泌别浊液，经肾气化形成尿液，下输膀胱，排出体外。若脑失固摄、肾气不化，则可表现为遗尿等肾阳虚之象。硫黄可发挥通便补阳之功效，在泄泻、遗尿等治疗中取得良好的临床效果[22-23]。脑部肿瘤常造成瘤周水肿，形成颅内高压，引起呕吐等，甚者导致脑疝而危及生命[24]。中医认为，脑瘤所致脑组织水肿因肾气虚而失运，水液留滞经络，渗于脉外形成。治疗时可上病下取，兼治他脏，通腑泻下，遂用硫黄补火助气行水，降颅压。高允旺教授[25]常用温通阳气之药治疗脑瘤，同时采用温阳通便治法，在降颅压、化瘀血、散寒结方面取得良好效果。脏腑通达，上下通畅，才能促使机体实现平衡。

4 中药硫黄对脑-肠轴的影响

硫黄含有人体必需的钙、铁、锌、硒等多种微量元素。这些微量元素共同参与机体内多种酶及蛋白的组成，维持机体代谢[26]。铁稳态可维持细胞能量代谢及肠道免疫，并对肠道菌群多样性产生影响[27]。铁元素的适量摄入，可以促进肠道乳酸菌的生成，维持肠道结构平衡[28]。锌源的补充未对肠道菌群多样性产生显著影响，但可增加肠道乳酸菌属、粪杆菌属的相对丰度，降低有害菌的相对丰度[29]。硫黄进入体内，在肠道由肠道硫酸盐还原细菌(sulfate-reducing bacteria，SRB)参与生成外源性硫化氢(H2S)等[30]。作为肠道菌群的代谢产物，H2S可显著抑制神经元活性氧水平升高，起到抗氧化应激、保护神经元的作用，这可能和降低p-ERK1/2的表达量相关[31]。JAK2/STAT3信号通路参与脑瘤的发展，H2S可通过调控JAK2/STAT3信号通路抑制小胶质细胞的M1型极化，减少促炎细胞因子的发生，减弱细胞迁移和增殖能力[32-33]。在C6胶质瘤中，H2S可作用于p38MAPK信号通路，上调Bax和Caspase-3蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，从而抑制肿瘤细胞的生长[34]。李战永[35]发现，H2S可改善脑缺血大鼠的空间认知障碍，这种功能作用与H2S促进脑缺血大鼠海马CAI区GAP-43的表达相关。同时，H2S因较高的脂溶性，可自由通过血脑屏障调节大脑，起到抑制血脑屏障破坏，减轻脑水肿的作用[36](见表1)。以上研究为我们进一步探索硫黄以肠道菌群作为靶点治疗脑瘤提供依据。

表1 硫黄对脑-肠轴的影响

5 小结与展望

脑瘤因发病部位及肿瘤的不断增大，脑部功能区被肿瘤细胞侵占而丧失语言、运动、视觉等正常功能，严重影响了患者的生活质量。现代医学治疗脑瘤以手术治疗及放化疗为主，但因脑瘤发病部位差别及较强的侵袭性，手术治疗预后并不理想，术后疾病复发率高，且放化疗常引发严重不良反应。虽然近几年免疫靶向治疗不断发展，但将其应用于脑瘤也常有局限性[37]。近年来，中医药在治疗脑瘤方面取得了一定的发展，中医肿瘤复方制剂的研发应用，可显著地改善患者生存质量、减轻放化疗后的不良反应，延缓并防治术后复发，延长患者生存时间[38]。

硫黄应用历史悠久，《本草纲目》记载：(硫黄)主治坚筋骨，壮阳道，补筋骨劳损，益气力，老人风秘，并宜炼服等。硫黄应用虽然久远，但亦需慎用。《中国药典》载：硫黄是矿物来源的毒性物质。《本草衍义》言：“(硫黄)中病当便已，不可尽剂。”提出硫黄不宜多服、久服。

中医治疗脑瘤多从肾虚出发进行研究，肠道功能状态可在某些神经系统疾病治疗中发挥作用，这为我们探索硫黄改善肾脏状态、肠道失衡功能，从而起到抗肿瘤作用，并进一步改善脑瘤引起的神经及认知损伤功能提供了临床理论基础。目前仍缺乏中药硫黄治疗脑瘤的实验基础研究、临床试验观察及相关分子作用机制研究。未来有待于更多医者深入探究硫黄药理方面的作用机制，为进一步将其应用于临床的脑瘤治疗提供医学理论依据。