桑皮饮对糖尿病周围神经病变(阴虚燥热证)患者神经震动感觉阈值，血清IGF-1、TNF-α表达的影响*

高达，赵逸菲，孙宇轩，许华，邱帆，赵璐

1.河南中医药大学，河南 郑州 450046； 2.河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州 450008； 3.黄河科技学院，河南 郑州 450063

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)为糖尿病常见慢性并发症之一，发生率为60.0%～90.0%，并随糖尿病病程延长呈上升趋势[1-2]。DPN发病机制较为复杂，临床多认为是由炎性反应、氧化应激及神经损伤等因素协同作用所致[3-4]。目前，临床治疗DPN多采用抗氧化剂、营养神经制剂等西药，但整体疗效不甚理想。为进一步改善DPN治疗效果，临床将治疗重点转向中西医结合。中医认为，根据麻木、疼痛等临床表现，DPN属“不仁”“痹证”“麻木”等范畴，阴虚燥热、痰瘀互结为主要病机，阴虚燥热证为DPN临床最常见证候之一，痰瘀互结贯穿始终，桑皮饮具有退热解郁、除烦止渴的功效。基于此，本研究在西药治疗基础上联合桑皮饮，重在活血祛瘀、化痰通络、滋阴降火[5]，并探讨其对DPN(阴虚燥热证)患者证候及神经震动感觉阈值、神经传导速度的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例纳入、排除、剔除标准

1.1.1 纳入标准①西医标准：肌电图检查提示感觉、运动神经传导速度减慢；皮肤对称性感觉异常。②中医标准：均符合《糖尿病周围神经病变中医临床诊疗指南(2016年版)》[6]中DPN诊断标准，属阴虚燥热证，肢体麻木，腿足挛急，酸胀疼痛，或肢体灼热疼痛，夜间为甚，五心烦热，失眠多梦，皮肤干燥，口干咽燥，腰膝酸软，头晕耳鸣，便秘，舌质嫩红或暗红，脉细数或细涩。③患者及家属签署知情同意书。

1.1.2 排除标准(自拟)①感染性多发神经炎、中毒性末梢神经炎等疾病所致周围神经病变者；②肝肾等重要脏器器质性病变者；③既往有硫辛酸注射液、甲钴胺等药物过敏史者；④合并糖尿病肾病等严重并发症者；⑤近期有叶酸、维生素B12等药物服用史者；⑥凝血机制紊乱或活动性出血者；⑦认知功能障碍或精神行为异常者。

1.1.3 剔除标准(自拟)①出现严重药物不良反应；②治疗依从性差，中途终止治疗退出者；③未按照研究方案规定接受治疗者。剔除病例后，根据入选病例标准重新纳入病例，保证病例11配对。剔除病例数量应小于总病例数量的5.0%。

1.2 一般资料选取2019年6月至2020年10月在河南中医药大学第三附属医院就诊的60例DPN(阴虚燥热证)患者，随机分为观察组与对照组各30例。两组患者基本资料[性别、体质量指数(body mass index，BMI)、年龄、糖尿病病程、DPN病程、空腹血糖、糖化血红蛋白]比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.3 治疗方法两组均给予降糖、控制饮食、运动指导、营养神经及调节微循环等常规干预。

1.3.1 对照组给予静脉滴注硫辛酸注射液(南京新百药业有限公司，国药准字H20093235)600 mg+氯化钠注射液(9 g·L-1)250 mL，同时静脉推注甲钴胺(石家庄四药有限公司，国药准字H20066715)0.5 mg，每日1次。

1.3.2 观察组在对照组基础上给予桑皮饮，方药组成：桑白皮10 g，干葛5 g，柴胡5 g，黄芩5 g，地骨皮7.5 g，天冬7.5 g，麦冬7.5 g，甘草2 g，木通2 g。以上中药由河南中医药大学第三附属医院药房提供，并由药房统一煎制，早晚温服。两组均治疗1个月。

1.3.3 检测方法取空腹静脉血3 mL，采用酶联免疫吸附法检测血清胰岛素样生长因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、血清游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)、人髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。

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1.4 观察指标①临床疗效。②采用震动感觉阈值检测仪[型号：Sensiometer A100，购自美迪信达(北京)医疗器械有限公司]检测两组治疗前后左侧及右侧下肢神经震动感觉阈值(nerve vibration sensory threshold，VPT)。③采用肌电图仪(型号：SA7550，购自上海涵飞医疗器械有限公司)检测两组治疗前后腓总神经及正中神经感觉传导速度(sensory conduction velocity，SNCV)、运动传导速度(motor conduction velocity，MNCV)水平。④比较两组治疗前后血清FFA、MBP及IGF-1水平。⑤比较两组治疗前后血清IL-6、TNF-α水平。⑥统计两组不良反应(头晕、皮疹、呕吐恶心、面色潮红)发生率。

1.5 临床疗效判定标准显效：治疗后，肢体麻木、疼痛、烧灼感等临床症状基本消失，痛觉、运动觉、压力觉异常明显好转，肌电图检查显示神经传导速度恢复正常或提升≥5 m·s-1；有效：治疗后，上述症状有所缓解，痛觉、运动觉、压力觉有所改善，肌电图检查显示神经传导速度提升<5 m·s-1；无效：治疗后，未达到显效、有效标准[6]。

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较观察组有效率为93.33%(28/30)，对照组为73.33%(22/30)，两组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后VPT值比较治疗后，两组患者下肢VPT值均低于本组治疗前；观察组左侧下肢VPT值为(16.04±2.19)V，右侧下肢VPT值为(15.77±2.30)V，均低于同期对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后VPT值比较

表4 两组患者治疗前后神经传导速度比较

2.4 两组患者治疗前后血清FFA、MBP及IGF-1水平比较两组患者FFA、MBP水平显著低于治疗前，IGF-1水平显著高于治疗前；观察组血清FFA水平为(409.64±21.18) μmol·L-1、MBP水平为(1.69±0.38) ng·L-1，均低于同期对照组，血清IGF-1水平为(164.18±11.64) ng·L-1，高于同期对照组(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后血清FFA、MBP及IGF-1水平比较

2.5 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较治疗后，两组患者血清IL-6、TNF-α水平均显著低于治疗前，观察组血清IL-6水平为(29.31±15.53) ng·L-1、TNF-α水平为(26.40±11.39) ng·L-1，低于同期对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后血清IL-6、TNF-α水平比较

2.6 两组患者不良反应比较两组患者不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 两组患者不良反应比较 例(%)

3 讨论

研究认为，DPN发生机制为持续高糖状态损伤机体微血管，促使神经滋养血管、小动脉管壁增厚，从而聚集血小板，降低微血管神经功能，增加糖尿病足风险，甚至截肢风险[7-8]。促进损伤神经营养供应恢复，加快神经再生是现阶段治疗DPN的根本所在。

DPN属中医“痹证”“不仁”“痛证”“血痹”等范畴，主要病理机制为消渴日久不愈，气阴两虚，气虚不能帅血，血行不畅，脉络瘀阻，筋脉失养，累及脏腑功能受损，继而出现肢体麻木，刺痛或感觉异常[9-10]。因此，治疗DPN(阴虚燥热证)关键在于滋阴清热。本研究遵循“治病求本”的指导思想，以“滋阴清热”为治疗原则。由于阴虚燥热是本病的根本，肺乃娇脏，肺络灼伤，皮毛失养，故以桑白皮、地骨皮为君，即泻白散，清泻肺脏之燥热，同时因泻白散药性寒凉、沉降，可顺应肺气肃降，犹如天降甘霖。柴胡、黄芩为臣，取小柴胡汤之意，旨在舒畅三焦气机，清利肝胆郁热，亦可助君药畅达三焦、五脏。天冬、麦冬养阴生津以治本，滋阴清热缓消渴之急；葛根入阳明经，清泻胃肠之火，顾护阴液；木通暗含导赤散之意，一是清其郁热，二是给邪热以出路。生甘草坐使中州，调和诸药。《肘后备急方》记载桑白皮可治“消渴尿多”，具有活血化瘀、利水消肿之功。现代药理学研究表明，桑白皮具有降糖、修复受损组织细胞的功能，可用于糖尿病并发症的治疗[11]。《神农本草经》记载地骨皮治疗“热中消渴，周痹”，其功效为凉血除蒸，清肺降火，二者入肺经，配伍可清少阴之火，养阴生津。《神农本草经》记载葛根“主消渴”，天冬有滋阴润燥、清火止咳之功，麦冬有滋阴润肺、清心除烦之效，三者配伍共奏清热养阴润燥之功。药理学研究表明，葛根素可增强脂肪细胞对糖的吸收利用，起到降糖的作用[12]。柴胡、黄芩可疏肝泄热，木通有利尿通经、清心除烦之效，甘草可调和诸药。本研究结果表明，观察组有效率(93.33%)明显高于对照组(73.33%)，有力佐证了二者联合能有效提高治疗效果。桑皮饮中富含麦冬多糖成分，具有良好抗菌、抗炎、降糖效果[13]，与甲钴胺、硫辛酸注射液联合，能相得益彰、相辅相成、互增药效，从而抑制神经退变，加快神经髓鞘形成，改善神经细胞营养，促进神经损伤区域修复、再生。

持续性氧化应激、炎症反应会损伤DPN患者神经细胞，促进细胞内特异性物质分泌进入细胞外，减少神经营养物质[14]。IGF-1为神经生长因子，具有胰岛素样及促进神经生长、修复等功能，其水平下调一定程度会减慢周围神经传导速度[15]。MBP为营养神经髓鞘的重要营养物质。张丽等[16]认为，MBP是DPN发生的独立危险因素，能反映周围神经损害范围及严重程度。FFA可产生大量氧自由基，诱发胰岛素抵抗，参与DPN发生、发展[17]。IL-6、TNF-α水平过高会诱导神经纤维损伤。本研究显示，治疗后观察组血清FFA、MBP、IL-6、TNF-α水平低于对照组，血清IGF-1水平高于对照组。桑皮饮中柴胡、木通能清除过氧自由基，抑制脂质过氧化反应及炎症反应，减轻过氧化氢所致人皮肤成纤维细胞氧化应激损伤，与甲钴胺、硫辛酸注射液联合，能增强三磷酸腺苷酶活性，刺激机体抗氧化剂代谢，提高机体抗氧化能力，减轻高糖所致氧化应激状态，避免神经细胞被炎症因子损害，从而缓解DPN患者氧化应激反应、炎症反应。

胡雪剑等[18]认为，受高血糖及醛糖还原酶等影响，DPN患者果糖激酶匮乏，导致周围神经组织内山梨醇、果糖等成分堆积，从而引发神经水肿、脱髓鞘，甚至坏死，诱发周围神经感觉障碍。VPT是早期筛查DPN发生及评估死亡风险的重要指标，可为及早预防、预后改善提供量化参考[19]。本研究发现，治疗后观察组左侧及右侧下肢VPT值低于对照组。桑皮饮中地骨皮不仅能降低血糖，改善胰岛功能，缓解内皮损伤，炎症反应，还能促进血管扩张，调节末梢循环及血氧供给[20]，联合硫辛酸注射液、甲钴胺，能有效改善神经电生理状况，降低神经震动感觉阈值。王靖清等[21]发现，DPN神经传导速度减慢的内在机制与高血糖有关，可造成神经磷酸肌醇代谢紊乱，引发周围神经轴索损伤。比较两组治疗前后神经传导速度发现，两组治疗后腓总神经及正中神经MNCV、SNCV均高于治疗前，提示西药单独治疗及联合桑皮饮均能提高神经传导速度，进一步分析可知，观察组治疗后腓总神经及正中神经MNCV、SNCV高于同期对照组，考虑可能为桑皮饮中富含黄芩素等化学成分，能抑制血小板聚集，防止凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，与甲钴胺、硫辛酸注射液联合，能调节机体微循环，减轻微血管损伤所致神经系统低灌注，促进腱鞘形成及轴突生长，增加神经内膜血流量，修复神经传导系统，从而提高神经传导速度[22]。

综上可知，在西药治疗基础上联合桑皮饮治疗DPN疗效确切，能有效降低DPN(阴虚燥热证)患者下肢VPT，提高神经传导速度，减轻机体氧化应激反应，降低炎症因子水平，保证安全性。但本研究尚需进一步探讨桑皮饮联合西药对DPN(阴虚燥热证)患者血管内皮功能的影响，这也是下一步研究的重点。