老年多中心型Castleman 病的临床特征及治疗（附10例分析）

汤杨明，陆晓晨，石仁州，黄永塔，李学军，蓝梅

1 广西壮族自治区人民医院血液科，南宁 530021；2 广西壮族自治区人民医院病理科

Castleman 病（Castleman disease，CD）又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，临床上罕见，于1956 年由Castleman 等首次报道而得名［1］，发病率约为1/5 万［2］，中国暂无流行病学数据。CD具有高度的异质性，根据病变累及的范围不同，临床上分为单中心型（unicentric Castleman disease，UCD）和多中心型（multicentric Castleman disease，MCD）两种亚型。UCD 好发于年轻人，一般全身症状不明显，表现为无痛性的淋巴结肿大，病灶局限于单一淋巴结区域，实验室检查多正常［3］。而MCD 患者多为中老年人，临床特征与UCD 差异较大，表现为全身多部位淋巴结肿大，多伴随全身症状及肝脾肿大，临床表现复杂多样，可有发热、乏力、贫血、肝肾功能异常、低蛋白血症、高免疫球蛋白血症等，具有转化为浆细胞瘤或淋巴瘤的倾向［3-8］。由于老年人一般状态较差，高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病多，老年MCD 患者的治疗尤其是化疗和激素用药的相关风险增加，临床治疗的方案选择需要在疗效和减少治疗相关并发症中寻求平衡。虽然老年的MCD 临床罕见，但是随着我国老龄化的进程，各种老年相关的疾病都越来越受到重视，老年的MCD 也应当引起更多的关注，但是单独关于老年MCD 的文献很少。因此，我们回顾性分析了广西壮族自治区人民医院2012 年5 月—2021 年5 月收治的10 例老年MCD 患者的临床资料，分析其临床特征及治疗预后，旨在提高临床医师对老年MCD 的认识，探讨合理的治疗方法。

1 资料分析

1.1 临床特征 10 例老年MCD 患者中，男7 例、女3 例，年龄（64 ± 4）岁，≥70 岁2 例，＜70 岁8 例，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0～1 分6例、2～3 分4 例，有合并症5 例，其中高血压病2 例、糖尿病1 例、冠心病1 例并曾行冠状动脉支架置入术、左股骨头坏死1 例并遗留左下肢活动障碍。10例老年MCD患者中，7例有明显全身症状，其中发热4 例、浮肿3 例、乏力6 例、皮疹3 例、关节疼痛2 例，其他的典型的临床表现还包括胸腔积液4 例、腹腔积液2 例、肝脾肿大3 例。10 例老年MCD 患者均出现多发浅表淋巴和（或）深部淋巴结侵犯，其中侵犯腋窝淋巴结8 例、颈部淋巴结7 例、锁骨上下淋巴结7 例、腹股沟淋巴结6 例、纵隔淋巴结6 例、腹腔淋巴结3例、盆腔淋巴结2例。

1.2 实验室检查结果 10 例老年MCD 患者中，贫血7 例，为63～104 g／L；血小板减少3 例，为（53～80）×109/L；C 反应蛋白（CRP）升高9 例，为15.75～176.81 mg/L；血沉增快9 例，为40～130 mm/h；肾功能不全3 例，血肌酐为115～153µmol／L；尿蛋白2 例，为（+）～（+ +）；低蛋白血症7 例，为18.8～31.4 g/L；多克隆球蛋白升高4例。5例患者进行了血清IL-6 检测，水平均升高，为15.75～50.16 pg/mL。10 例患者行抗核抗体谱（ANA）、可提取核抗原（ENA）抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体检测，其中1例表现为抗双链DNA 阳性，1 例表现为抗双链DNA及抗中性粒细胞胞浆抗体阳性。10 例患者HIV 检测均阴性，其中1 例乙型肝炎病毒（HBV）阳性，2 例EB 病毒（EBV）阳性。由于外周血人类疱疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV-8）DNA 检测为非常规检查，只有1 例患者因病理免疫组化检测HHV-8 阳性行外周血HHV-8 DNA 检测，结果为阴性。8 例患者行骨髓细胞形态学检查中，其中1 例发现浆细胞增多，浆细胞的比值占7.5%，均为成熟浆细胞。

1.3 病理检查结果 10 例老年MCD 患者中，3 例病理分型为透明血管（hyaline vascular subtype，HV）型（图1）、6 例为浆细胞（plasma cell subtype，PC）型（图2）、1 例为混合（mixed type，MIX）型。6 例患者免疫组化行EB 病毒编码RNA 染色（Epstein-Barr encoded RNA，EBER）及HHV-8 检测，EBER 均为阴性，HHV-8检测1例阳性。

图1 1例HV型老年MCD患者的病理检查结果（HE染色，×200）

图2 1例PC型老年MCD患者的病理检查结果（HE染色，×200）

1.4 治疗方案及疗效 10 例老年MCD 患者中，9例接受治疗，其中5 例患者治疗有效，有效率为55.6%，1 例明确诊断后放弃治疗。9 例患者3 年的总生存率（overall survival，OS）为78%。

接受传统化疗的患者6 例，其中4 例采用CHOP（环磷酰胺+ 阿霉素+ 长春新碱+ 泼尼松）方案治疗后，2 例为部分缓解（partial remission，PR）、1 例为疾病稳定（stable disease，SD）、1 例因疾病进展（progressive disease，PD）死亡，其中1 例在PR 后出现复发，改来那度胺的方案治疗后达到完全缓解（complete remission，CR）；1 例接受R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案治疗，治疗后达到CR；1 例接受R-CDOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+泼尼松）方案治疗，治疗后为PD，改RD（来那度胺+地塞米松）方案治疗后达到PR，RD 方案治疗6个周期后改来那度胺维持治疗。接受传统化疗的6例患者中有2 例在治疗后出现肺部感染，在抗感染治疗后好转。接受免疫调节治疗的患者2 例，其中1 例接受TCP（沙利度胺+ 环磷酰胺+ 泼尼松）方案治疗，1 例接受R-CTD（利妥昔单抗+环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松）方案治疗，2例患者治疗后均达到PR。单纯激素治疗1例，治疗后仅为SD。

2 讨论

Castleman 病是一种原因不明的淋巴增生性疾病，发病率低，临床上根据其累及范围可分为UCD及MCD两种亚型。MCD患者多为中老年，往往累及多个淋巴结区域，多有较为明显的系统性症状，需要全身治疗［3-5］。老年的MCD 患者跟较年轻的MCD 患者相比，存在一般状态较差、基础疾病多的特点，这些因素的存在，使得临床治疗的难度增加，故本研究我们主要探讨老年MCD 患者的临床特征、治疗和预后。

本研究的10 例老年MCD 患者中，男女的比例为2.3∶1，年龄（64±4）岁，其中≥70 岁2 例。患者起病时全身症状像发热、浮肿、乏力、皮疹、关节疼痛、肝脾肿大等明显，有全身多部位的淋巴结肿大，多累及颈部、腋窝、锁骨上下、腹股沟、纵膈、腹腔等部位的淋巴结，常出现贫血、低蛋白血症、CRP 升高及多克隆丙种球蛋白增多症等，符合MCD 的临床特征。病理类型方面，6 例为PC 型，占比最多，形态示淋巴结结构保存，淋巴滤泡增生，滤泡间伴有数量显著增多的成熟浆细胞浸润，上述特征是临床上诊断PC型的主要依据，而3例HV型的特征为淋巴结内淋巴滤泡散在分布，生发中心退变、套区增宽及滤泡间区血管增生，套区淋巴细胞可呈同心圆状排列，形成典型的“洋葱皮”样外观，另一特征是滤泡间区高内皮血管增生伴玻璃样变，部分玻璃样变的小血管可穿入生发中心，呈“棒棒糖样”外观。MIX 型的形态特点则兼具以上两个特征。此外，本研究中心10例老年MCD 患者的ECOG 评分2～3 分4 例，在初诊时有合并症5 例，其中糖尿病1 例、高血压病2 例、冠心病1例、左股骨头坏死1例并遗留左下肢活动障碍，这提示老年MCD 患者由于年龄大，相比较年轻的MCD患者，一般状态较差，也更容易有各种基础疾病，其中心血管系统的基础疾病可能更常见，需要临床医师更谨慎地处理。

目前CD的病因及发病机制尚不完全清楚，其中HHV-8的感染与CD的发病有关。研究［9］显示，HHV-8是HHV-8阳性MCD 的直接致病因素，最常见于HIV引起的免疫缺陷患者。除此之外，细胞因子的调节异常如IL-6 水平升高和CD 的发病密切相关［10-11］。CD患者血清IL-6水平升高，且针对IL-6的治疗有效，治疗后IL-6 的水平也较前有下降［10-11］。我们的研究显示，5例行IL-6因子检测的老年MCD患者IL-6水平都升高。但是CD 的异质性很大。研究［12］亦发现，CD 患者血清VEGF 水平升高，淋巴结滤泡间区浆细胞高表达VEGF。樊慧守等［13］的研究也发现，13 例行细胞因子水平检测的MCD 患者，除了IL-6水平升高外，IL-2R、TNF-α、IL-8、IL-10 和IL-1β 均也有升高，≥3 种细胞因子水平升高的比例为54%。这都提示该疾病可能涉及多种细胞因子的驱动。

MCD 根据HHV-8 感染状态可分为HHV-8 阳性的MCD和HHV-8阴性的MCD。HHV-8阳性的MCD常见于HIV 感染患者或其他免疫缺陷患者。而HHV-8 阴 性 的MCD 则 与HHV-8 和/或HIV 感 染 无关，病因到目前为止仍未清楚，因此被称为特发性多中心型Castleman 病（idiopathic multicentric Castleman disease，iMCD）。iMCD 根据临床特点不同还可以进一步分为非特指iMCD 和TAFRO 亚型。国外LIU 等［14］对iMCD 患者进行的一项系统性META分析发现，iMCD 在MCD 患者中占比33%。但是我国MCD 多与HHV-8 感染无关，iMCD 患者的占比更高［15］。由于时间跨度大，本研究中只有6 例患者免疫组化行EBER 检测及HHV-8 检测，但是EBER 均为阴性，HHV-8只有1例为阳性，但外周血的HHV-8 DNA 检测为阴性，考虑这6 例都为iMCD，这亦提示在中国的老年MCD人群中，iMCD的比例较高。

CD 的治疗根据临床分型而定。对于UCD 患者，手术治疗为首选治疗方法。而MCD 大都具有侵袭性，需要全身治疗，但目前尚无标准的治疗方案，主要包括糖皮质激素、联合化疗、免疫调节剂、利妥昔单抗、IL-6 受体拮抗剂等。IL-6 是MCD 治疗的重要靶点。司妥昔单抗和托珠单抗通过直接或间接的下调IL-6 水平起效。VAN RHEE 等［16］研究发现，司妥昔单抗治疗iMCD 患者6 年的疾病控制率高达97%，且长期使用具有良好的安全性。中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021年版）也推荐司妥昔单抗作为非重型iMCD 患者的一线治疗方案［17］。但是司妥昔单抗和托珠单抗都需要长时间的静脉给药，且在降价后长期应用价格仍然昂贵，作为一线药物目前难以得到较多的临床应用，故免疫调节治疗如TCP 方案和以CD20 单抗为基础的传统化疗仍为现实中大多MCD 患者的主要治疗选择。本研究接受治疗的9 例老年MCD 患者中，初始的治疗主要以传统化疗为主，接受传统化疗的患者6 例，其中CHOP 方案治疗4 例、利妥昔单抗联合CHOP 样方案化疗2 例，接受免疫调节治疗的患者2 例，其中TCP治疗1 例、R-CTD 方案治疗1 例，激素治疗1 例，共5例患者治疗有效，有效率为55.6%，3 年的OS 为78%，同文献［15，18］报道的一致。传统化疗不良反应明显，化疗后存在骨髓抑制，感染风险增加。老年的MCD 患者本身由于一般状态较差，基础疾病多，对于化疗相关的不良反应尤其是感染的问题尤其需要重视。本研究接受传统化疗的6例患者中，有2例在治疗后出现肺部感染，这提示一部分老年MCD 患者传统化疗后可能会存在感染的情况。

沙利度胺有免疫调节及抗炎的作用，可以抑制IL-6 等多种细胞因子的产生。ZHANG 等［19］单中心报道25例初治的iMCD 患者应用TCP 方案治疗后取得了不错的疗效，其中12例患者达到了持续的临床缓解，1 年OS 率为88%，1 年PFS 率为60%。来那度胺是第二代免疫调节剂，通过调节免疫功能激活免疫效应细胞，其免疫调节及抗炎的作用较沙利度胺更强，而不良反应相对更小。来那度胺被美国食品和药物管理局批准用于治疗多发性骨髓瘤、伴有5q缺失的骨髓增生异常综合征和复发难治的套细胞淋巴瘤，并且在急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的治疗中也显示出了较好的疗效［20］。来那度胺在MCD 的治疗中多作为二线及三线以上药物，相关的临床报道较少，且都为个案报道。SZTURZ 等［21］首次报道来那度胺治疗1 例进展的MCD患者，该患者R-CHOP 方案治疗进展后改用CTD 方案，并在期间接受过短暂的IL-6拮抗剂治疗，但是因为沙利度胺及激素的不良反应停止CTD 方案，其改

来那度胺治疗后达到了症状学缓解，CRP 及IL-6 水平复查正常，肿大的淋巴结也较前缩小。ZHOU等［22］报道了3 例复发/难治的MCD 患者在接受来那度胺作为二线到四线方案的治疗后好转，疗效方面1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解。本研究中有1 例患者CHOP 方案治疗好转后出现复发，另外1例患者R-CDOP方案治疗后出现PD。2例患者在改含来那度胺的方案处理后好转，1 例获得CR，1 例获得PR，其中1 例来那度胺维持治疗已经2年多。1 例患者在来那度胺治疗后检查血常规发现3 级的中性粒细胞减少，下调剂量后中性粒细胞计数正常，未观察到其他明显的不良反应。这提示来那度胺对于一部分难治/复发的MCD 治疗有效，并具有良好的安全性，且目前降价后患者长期使用的经济负担减少。老年的MCD 患者由于年龄大，一般状态较差，基础疾病多，传统的化疗相关的风险大，可能更适合来那度胺为基础的方案治疗。但是由于本研究中来那度胺治疗的病例数较少，且非前瞻性研究，需要继续收集病例扩大样本量后进一步分析。总之，老年的MCD是一组高度异质性疾病，临床表现多样且缺乏特异性，多以全身多处淋巴结侵犯及肝脾肿大为特征，多有全身症状及各种基础疾病，病理分型主要为PC型。老年MCD的治疗主要为传统化疗和免疫调节治疗。目前常规联合化疗疗效及持续时间有限，且感染的风险增加，其最佳治疗方法仍需继续探索。来那度胺治疗MCD有一定潜力，可以考虑作为MCD的二线甚至一线选择，而老年MCD患者可能更易从来那度胺为基础的方案治疗中获益。