化学疗法、靶向治疗、免疫疗法在晚期头颈部腺样囊性癌治疗中的应用进展

张娣，韦雨策，柴玥，董梅

国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京100021

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）好发于头颈部的涎腺组织，约占所有涎腺来源恶性肿瘤的10%，占头颈部所有恶性肿瘤的1%［1］。对于可切除的头颈部ACC，以根治性手术切除为主要治疗手段，必要时行术后辅助放疗。早期头颈部ACC 的5 年生存率高达80%，但10 年、15 年生存率显著下降［1-2］。VAN WEERT 等［3］报道，头颈部ACC 患者的10年和20年OS率分别为52%和28%。头颈部ACC是一种相对惰性的恶性肿瘤，但容易出现局部浸润，侵及周围的神经和血管，甚至可沿着神经蔓延至颅内。因此，术后容易出现局部复发和远处转移。对于接受手术联合术后辅助放疗的患者，其5 年和10年局部复发率分别为10%～20%和20%～45%［3-4］。而且，40%～50%的患者术后会出现远处转移，常表现为特征性的嗜肺转移，占所有转移的60%～80%［3］，在发生远处转移后，三分之一的患者肿瘤快速进展，在进展后的2 年之内死亡［5］。当头颈部ACC 出现局部不可切除病灶或远处转移时，患者要接受全面评估并考虑全身治疗，尤其是伴有明显症状、脏器功能受损或肿瘤增长迅速的患者。传统的化疗药物对晚期、复发性或转移性ACC 患者治疗效果不佳，目前尚无统一的化疗用药标准。在这种情况下，近年来人们对研究ACC 的潜在治疗靶点及其相应的靶向治疗产生了浓厚的兴趣。目前部分靶向药物在临床试验中已取得初步成效，例如多靶点酪氨酸激酶抑制剂和EGFR 抑制剂，但是靶向治疗在ACC 方面的应用仍处于早期探索阶段，需要更多的临床证据进一步支持。此外，免疫治疗的日益兴起为肿瘤患者带来了新的希望，免疫治疗晚期ACC 的相关研究也在积极开展。现对化学疗法、靶向治疗、免疫疗法在晚期头颈部腺样囊性癌治疗中的应用进展进行综述，以期为临床治疗提供指导和为后续开展相关临床研究提供方向。

1 化学疗法在晚期头颈部ACC治疗中的应用

化疗是大多数晚期癌症的主要治疗手段，但ACC 对化疗并不敏感。因此，晚期头颈部ACC 的化疗研究进展缓慢，已发表的临床试验和回顾性分析均以小样本研究为主。不同部位的ACC 对化疗的敏感性均较差，这与其自身生物学特性有关。化疗药物是一种细胞毒性药物，作用于处在细胞增殖周期的活跃细胞，对快速分裂的细胞具有较强的杀伤作用，对增长缓慢或成熟的细胞杀伤力较弱。头颈部ACC 除了实体型外，大多数生长缓慢，属于相对惰性的肿瘤，这在一定程度能解释为何ACC 对化疗不敏感。

无论是紫杉醇、吉西他滨、艾立布林、米托蒽醌单药化疗，还是多药联合方案，在晚期头颈部ACC中疗效均较差，客观缓解率（objective response rate，ORR）大多数低于10%［6-9］。顺铂是头颈部ACC 最常用的化疗药物，在一项纳入36 例（含22 例ACC）复发性涎腺癌患者的Ⅱ期临床研究［10］中，顺铂联合长春瑞滨的ORR 可达44%，是晚期ACC 可选择的治疗方案之一。一项包含15 例局部复发或转移性涎腺癌患者的小样本研究［11］数据显示，环磷酰胺、阿霉素和顺铂多药联合方案的ORR 可达到60%，但是不良反应大，严重降低患者的生活质量，不适合作为标准治疗方案。

晚期头颈部ACC 在各种单药化疗及联合化疗中很少出现肿瘤的明显缩小，但不得不关注的是，大部分患者治疗期间肿瘤稳定，而且安全性良好。对于晚期不可治愈的肿瘤患者，我们更强调的是延长患者的生存时间和提高患者的生活质量。如果患者可以获得更长时间的疾病稳定，在一定程度上比单纯的肿瘤缩小更有价值。因此，临床获益率或疾病控制率（disease control rate，DCR）作为临床研究终点可能更加适用于晚期头颈部ACC。

2 靶向治疗在晚期头颈部ACC治疗中的应用

靶向治疗是目前晚期头颈部ACC 的主要治疗手段。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor，PDGFR）和MYB 蛋白在晚期头颈部ACC 中高表达，是靶向治疗的潜在治疗靶点［12-15］，但临床实践中有效的靶向药物非常少见。多项临床研究［16-17］结果显示，晚期头颈部ACC 对ERFG、VEGFR 和HER2 抑制剂的疗效有限，甚至部分Ⅱ期临床试验中ORR为0%。

2.1 多靶点酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗晚期头颈部ACC 2021 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）发布的唾液腺恶性肿瘤指南提出，对于需要开始全身治疗的ACC 患者，可以考虑多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor，TKI）索拉非尼和乐伐替尼。

索拉非尼是首个在涎腺肿瘤中表现出良好疗效的抗血管生成药物，在ACC 中也表现出了一定的抗肿瘤活性。在一项单臂Ⅱ期临床试验中，23 例不可切除的局部复发或转移的头颈部ACC 患者在接受索拉非尼治疗后，2 例（11%）出现部分缓解（partial response，PR），13 例（68%）疾病稳定（stable disease，SD），4 例（21%）疾病进展（progressive disease，PD），其余4 例患者因早期停药，无法进行影像学评价；中位PFS 和中位OS 分别为11.3个月和19.6个月，6个 月 和12个 月 的PFS 率 分 别 为69.3% 和46.2%；而且，3 级及3 级以上的不良反应发生率高达57%［13-18］。由于索拉非尼的疗效伴随着显著的毒性作用，目前仍需要进一步调整优化方案和探索预测疗效的生物学标志物。

乐伐替尼可同时抑制VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3，以及抗肿瘤血管生成。乐伐替尼单药治疗32 例复发和（或）转移性ACC 的Ⅱ期临床试验［19］数据显示，ORR 和DCR 分别为15.6%和90.6%，中位PFS 为17.5个月。另一项研究［20］再次验证了乐伐替尼在晚期ACC 中的疗效，在26 例可评价患者中，3 例（11.5%）出现PR，20 例（76.9%）为SD，中位OS、中位PFS 和持续反应时间（duration of response，DOR）分别为27个月、9.1个月和3.1个月；此外，在安全性方面，任何级别不良事件发生率为96%，其中3 级及以上不良事件发生率为50%，整体不良事件发生率高，因此在用药期间需要严格监测不良反应，及时进行干预和支持治疗。

在一项阿帕替尼治疗复发转移性头颈部ACC的前瞻性Ⅱ期临床研究［21］中，入组对象为至少接受过1 种系统化疗后进展的ACC 患者，在65 例疗效可评价患者中，6个月和12个月PFS 率分别为92.3%和75.2%，ORR 和DCR 分别为46.2%和98.5%，中位DOR 为17.7个月，此外，用药期间26.5%的患者出现3～4 级不良事件，主要包括高血压（5.9%）、蛋白尿（9.2%）和出血（5.9%）［21］。头颈部肿瘤具有丰富的血供，而阿帕替尼可以抑制肿瘤新生血管的生成，同时使肿瘤异常血管坏死，因此对头颈部ACC表现出良好的抗肿瘤活性。目前Ⅲ期临床试验正在开展中，结果值得期待。

c-kit 是酪氨酸激酶受体蛋白家族的重要成员之一，c-kit 是原癌基因编码的跨细胞膜的酪氨酸激酶受体，在控制细胞生长、分化和迁移中发挥重要作用，约80%的ACC 出现c-kit 过表达［22］。c-kit抑制剂达沙替尼治疗复发转移ACC 的Ⅱ期临床试验结果显示，40 例患者中仅有1 例PR，50%的患者最佳疗效评估为SD［23］。同样，c-kit 抑制剂伊马替尼和舒尼替尼在晚期ACC 中未表现出明显的抗肿瘤活性［17-24］。以上结果证明，在肿瘤组织中高表达的生物学标志物作为治疗靶点仍需进一步探索。

2.2 EGFR 抑制剂靶向治疗晚期头颈部ACC 抗EGFR 单抗是目前复发转移性头颈部肿瘤的重要治疗手段。EGFR 在80%的ACC 中高表达，但是抗EGFR 单抗西妥昔单抗和吉非替尼单药在晚期ACC中的疗效较差，ORR 为0%，中位PFS 在4.3～6个月［16-25］。一项Ⅱ期单臂临床研究评估了西妥昔单抗联合顺铂的同步放化疗或化疗在局部晚期或转移性ACC 的疗效和安全性，该研究共入组21 例ACC 患者，所有患者EGFR 表达均呈阳性，其中9 例局部晚期ACC 患者接受西妥昔单抗联合顺铂同步放疗，12例伴有远处转移的ACC 患者接受西妥昔单抗联合顺铂及5-氟尿嘧啶治疗，研究结果显示，对于局部晚期ACC 患者，中位随访时间为52个月，中位PFS 为64个月，2 年OS 率为100%，对于伴有远处转移的患者，中位随访时间为72个月，中位PFS 和OS 分别为13个月和24个月；两组ORR 均高于40%，皮疹、皮炎、黏膜炎和呕吐是最常见的3/4 级不良事件［26］。西妥昔单抗联合顺铂较西妥昔单抗单药显著改善了晚期头颈部ACC 患者的疗效，靶向治疗和化疗两者具有协同抗肿瘤作用，但具体作用机制尚不明确，更多的联合治疗方案有待进一步探索。对于局部晚期的ACC 患者，同步放化疗表现出良好的疗效，因此对于体能状况良好、可耐受的患者，局部治疗联合全身系统治疗需要优先考虑。

Notch 通路信号抑制剂在Ⅰ期临床试验中也对头颈部ACC 表现出一定的抗肿瘤活性［27-28］，但仍需要进一步大样本、多中心、随机对照研究数据支持。此外，PI3K-AKT-mTOR 通路相关抑制剂在晚期ACC中的探索仍处于早期阶段。一项mTOR 抑制剂西罗莫司联合IGF-1R 抑制剂Cixutumumab 的Ⅰ期临床试验中，10 例ACC 患者中有4 例达SD，持续时间超过8个月［29］；在26 例ACC 扩展队列中，尽管没有患者达CR 或PR，但42%的患者病情稳定至少6个月［30］。头颈部ACC 有很多潜在的治疗靶点，未来临床试验设计要强调精准治疗，根据不同的分子生物学特征制定个体化治疗策略。

3 免疫疗法在晚期头颈部ACC治疗中的应用

帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已获批用于晚期头颈部鳞癌的治疗，免疫治疗已成为引领头颈部肿瘤治疗的新风向。但是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在晚期头颈部ACC 中的疗效均有限。帕博利珠单抗单药联合或不联合大分割放疗的Ⅱ期临床试验中［31］，19 例可评估疗效的患者中未观察到完全缓解（complete response，CR）或PR，13 例最佳疗效评估为SD。纳武利尤单抗单药治疗46 例复发和（或）转移性头颈部ACC患者的Ⅱ期临床试验中，6个月PFS率为33.3%，PR 率为8.7%［32］。帕博利珠单抗联合去乙酰化酶抑制剂伏立诺他在复发转移头颈部鳞癌中具有活性，但在ACC 中也观察到一定疗效，8 例ACC中仅有1例观察到PR。

ACC 的免疫微环境差，细胞程序性死亡受体-1表达缺失，同时CD8+阳性的肿瘤浸润性淋巴细胞较少［33］，这在一定程度上可以解释ACC 免疫治疗应答差的原因。免疫联合靶向及其他治疗的相关试验正在开展，化疗和靶向治疗均可调节肿瘤微环境，增强免疫应答，有望能改善免疫治疗的疗效，为晚期头颈部ACC患者带来新的治疗选择。

综上所述，头颈部ACC 容易出现复发转移，但晚期头颈部ACC 治疗手段有限，导致这部分患者的预后较差。目前以多靶点TKI 和EGFR 抑制剂治疗为主，迫切寻求新的药物和治疗方法，同时优化现有的治疗方案。单药化疗的疗效欠佳，多药联合能提高疗效，但不良事件发生率也增加，寻找合适的给药方式是否更加适用于晚期头颈部ACC 值得进一步验证。单药免疫治疗未观察到明显的抗肿瘤活性，联合靶向及化疗是否能进一步提高疗效有待探索，同时要积极挖掘预测免疫治疗疗效相关的生物学标志物。Notch 抑制剂和表观遗传调节剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂在晚期头颈ACC 中表现出一定的抗肿瘤活性，相关的临床试验还在开展。头颈部ACC整体对靶向、化疗和免疫治疗的反应均不满意，手术和放疗依然是首选的治疗手段。未来期待有更多的有效治疗手段，让晚期ACC 患者有更多的治疗选择。