合并颈动脉斑块的老年原发性高血压患者血清CAR变化及其对颈动脉不稳定斑块的诊断效能

冯熙荣，郝春艳

1 山西医科大学第一临床医学院，太原 030000；2 山西医科大学第一医院老年病科

动脉斑块与缺血性脑卒中的发生相关，特别是动脉不稳定斑块，是造成缺血性脑卒中的重要危险因素。与稳定性斑块相比，动脉不稳定斑块的核心内具有丰富的脂质，更易发生斑块内出血，纤维帽破裂，形成颅内血管血栓，促进心脑血管不良事件的发生［1］。高血压导致的炎性反应及血压冲击血管壁，可损伤血管内皮，引起凝血过程、平滑肌细胞增生、管壁增厚、僵硬和管腔狭窄，促进动脉粥样硬化的形成［2］。炎症反应和动脉粥样硬化相辅相成，最终导致动脉硬化型心脑血管疾病的发生发展。因此，探究老年原发性高血压患者颈动脉斑块稳定性的影响因素尤为重要。C 反应蛋白是临床中常见的炎性标志物，参与动脉硬化斑块的形成，与动脉血管疾病的严重程度紧密相关。血清白蛋白水平降低与不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）的发生有关。C反应蛋白/白蛋白（CAR）是一个新型复合指标，可综合性评估患者炎性反应、营养状况，可能与冠心病、肿瘤、感染等疾病的发生发展及预后相关。但CAR与老年原发性高血压患者颈动脉不稳定性斑块的相关性鲜有报道。为此，我们观察了老年原发性高血压患者血清CAR 变化，并分析其对颈动脉不稳定斑块的诊断效能，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2018年5月—2021年12月于山西医科大学第一医院及多个具有专业资质体检机构就诊的原发性高血压患者125例，其中男75例、女50例。纳入标准：年龄≥60岁，在无任何降压药物干预下，非同日3 次测量血压，收缩压≥140 mmHg 和（或）舒张压≥90 mmHg；或曾经明确诊断高血压，目前正在使用降压药物治疗；临床资料完整；完善颈动脉超声检查，血常规、肝肾功能检查及血脂等化验。排除标准：①合并急性心肌梗死、急性脑梗死、恶性肿瘤；②继发性高血压；③合并免疫系统疾病；④合并急性感染等。125 例患者中根据颈部超声血管检查结果分为不稳定斑块（呈低回声、混合回声的斑块）组74 例、稳定斑块（强回声斑块）组51 例［3］。稳定斑块组年龄（70.78±7.16）岁，男26 例、女25 例，存在冠心病史13 例、脑梗死史25 例、糖尿病史17 例，入 院 时 血 清D-二 聚 体126.00（70.00，171.00） ng/mL，同 型 半 胱 氨 酸（15.78 ±6.35）µmol/L，TB（13.72 ± 4.23）µmol/L，TC（4.26 ± 1.14）mmo/L，TG（1.77±1.34）mmol/L，HDL（1.13 ± 0.29）mmol/L，LDL（2.74 ± 0.91）mmol/L，载脂蛋白A1（1.25 ± 0.26）g/L，载脂蛋白B（0.87 ±0.29）g/L，脂蛋白（a）62.00（41.00，122.00）mg/L，载脂蛋白E（39.78 ± 13.96）mg/L，尿素（5.45 ±1.52）mmol/L，尿酸（356.2±94.46）µmol/L，血清胱抑素-C（0.90 ± 0.21）mg/L，红细胞计数（4.43 ±0.48）×1012/L，血 小 板 计 数（196.51 ± 55.52）×109/L，LP-PLA2（141.81 ± 51.14）U/L，纤维蛋白原（3.21 ± 0.55）g/L。不稳定斑块组患者（77.85 ±7.39）岁，男49 例、女25 例，存在冠心病史32 例、脑梗死史54 例、糖尿病史23 例，入院时血清D-二聚体225.50（149.75，336.25）ng/mL，同 型 半 胱 氨 酸（20.17 ± 6.13）µmol/L，TB（15.52 ± 7.86）µmol/L，TC（3.94 ± 0.96）mmo/L，TG（1.32 ± 0.53）mmol/L，HDL（1.12±0.30）mmol/L，LDL（2.49±0.74）mmol/L，载脂蛋白A1（1.18 ± 0.24）g/L，载脂蛋白B（0.79 ±0.23）g/L，脂蛋白（a）98.00（56.00，219.75）mg/L，载 脂 蛋 白E（36.73 ± 9.58）mg/L，尿 素（5.66 ±2.38）mmol/L，尿酸（345.58±106.72）µmol/L，血清胱抑素-C（1.03 ± 0.30）mg/L，红细胞计数（4.27 ±0.46）×1012/L，血 小 板 计 数（190.73 ± 61.61）×109/L，LP-PLA2（145.84 ± 50.14）U/L，纤维蛋白原（3.65±0.67）g/L。其中，两组患者D-二聚体、甘油三酯、同型半胱氨酸、血清胱抑素C、纤维蛋白原、合并冠心病及合并脑梗死比例统计学差异显著（P均＜0.05），余资料无统计学意义。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 两组外周血CAR 测算 入院时抽取两组外周静脉血5 mL，采用ELISA法检测血清C反应蛋白、白蛋白，测算CAR。所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件进行数据处理。计量资料采用Shapiro-Wilks检验进行正态性检验，两组间符合正态分布的计量资料用±s表示，使用t检验进行组间比较；偏态分布的计量资料采用中位数和四分位数间距［M（P25，P75）］表示，使用Mann-WhitneyU检验进行组间比较；计数资料比较使用χ2检验；将斑块是否稳定作为因变量，将CAR、C 反应蛋白、白蛋白、年龄、D-二聚体、同型半胱氨酸、血清胱抑素C、纤维蛋白原等作为自变量，使用Logistic 回归分析法分析颈动脉不稳定斑块的影响因素，并用逐步法建立回归模型，利用多因素Logistic 回归分析中有统计意义的变量绘制受试者工作特征曲线（ROC），利用约登指数确定最佳截断值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清C 反应蛋白、白蛋白水平及CAR 比较 稳定斑块组、不稳定斑块组血清C 反应蛋白分别为3.56（2.92，4.74）、2.80（2.13，3.67）mg/L，白蛋白水平分别为（38.46 ± 4.24）、（40.13 ± 2.99）g/L，CAR 分别为0.10±0.04、0.07±0.03。与不稳定斑块组比较，稳定斑块组血清C反应蛋白水平升高，白蛋白水平降低，CAR升高（P均＜0.05）。

2.2 合并颈动脉斑块的老年原发性高血压患者颈动脉不稳定斑块发生的影响因素 CAR、年龄、同型半胱氨酸及纤维蛋白原是老年原发性高血压患者颈动脉斑块不稳定的危险因素，结果见表1。

表1 老年原发性高血压患者颈动脉不稳定斑块的多因素Logistic回归分析结果

2.3 CAR 对老年原发性高血压患者颈动脉不稳定斑块的诊断效能 CAR 诊断老年原发性高血压患者颈动脉不稳定斑块的曲线下面积为0.728（95%CI为0.638～0.818）。此时CAR 的最佳截断值为0.076，灵 敏 度77.0%，特 异 度58.8%，当CAR＞0.076 时，说明老年原发性高血压患者的颈动脉斑块为不稳定斑块。

3 讨论

氧化应激、内皮功能障碍以及炎症反应等是动脉粥样硬化和心血管病变发生和发展的重要原因及病理机制。CAR 作为新型复合性指标，结合了C 反应蛋白和白蛋白，可以用来评估两者之间的平衡状态，能更好的被用来评价体内炎性活动及营养状况，对病人病情把握更加精准。C 反应蛋白是一种阳性急性蛋白酶蛋白，作为常见的炎性标志物而被广泛应用于临床。大量研究表明C反应蛋白不仅参与血管炎症反应，还对血栓以及动脉粥样硬化斑块的形成以及易损性紧密相关。其发生机制可能与C反应蛋白抑制NO 合成，损害内皮祖细胞，降解胶原，通过削弱血管内皮生长因子（VEGF）刺激的内皮细胞迁移功能，导致内皮结构功能恶化，进而抑制血管新生，破坏纤溶物质，激活补体系统以及参与巨噬细胞摄取LDL，形成泡沫细胞等过程相关［4］。另外在机体炎症状态时C反应蛋白也参与介导组织因子生成的过程，催化组织因子的促凝活性，加速了新发血栓生成。血清白蛋白作为循环蛋白中一种，已经被证实拥有抑制氧化、抗凝、阻遏血小板聚集以及保护血管内皮完整等特性。白蛋白还参与了保护素、溶解素以及脂氧素等抑炎介质的产生，具有抗炎特性。当处于低白蛋白水平时，抗炎介质产生减少，炎性活动加剧，导致动脉粥样硬化及血栓形成、MACE 的发生。另一方面，白蛋白可以阻止花生四烯酸向TXA2 的转化，使其更多地转化为PGD2，进而扩张血管。此外，还有研究［5］表明其水平下降时可通过增加血液黏稠度，减弱抗氧化活性，使LDL-C对氧化修饰更加敏感，进而激化血管内皮损伤。

CAR 与急性心肌梗死患者的冠状动脉狭窄程度密切相关［6］。颈动脉斑块形成与其病理基础相似，因此我们推断CAR 与颈动脉不稳定斑块具有相关性。本研究结果表明，稳定斑块组患者的CAR 水平明显低于不稳定斑块组，CAR 是老年高血压患者颈动脉不稳定斑块的诊断因子和独立危险因素。众所周知，低度炎症以及脂质代谢的改变是颈动脉斑块不稳定的两个主要原因［7］。因此我们认为其发生机制可能如下：①基质金属蛋白酶-9（MMP-9）通过降解细胞外基质，参与纤维帽弱化和斑块不稳定，提示高水平CRP 可以剂量依赖性地诱导体外平滑肌细胞MMP-9的表达，增加了斑块不稳定性。SCIMECA 等［8］的研究也证明了高水平的C 反应蛋白通过参与持续低水平的炎症反应显著增加了血脂异常患者的颈动脉斑块不稳定性。②低水平白蛋白可能通过加重血液黏性而加剧血栓生成，同时也反应了机体可能存在炎症反应。

本试验中还发现同型半胱氨酸、年龄、纤维蛋白原也是动脉斑块不稳定的危险因素。纤维蛋白通过刺激白细胞介素IL-124 和IL-8 以及细胞内黏附分子-1（CAM1）的表达而参与了全身炎症反应。另外，纤维蛋白原导致动脉硬化性心血管疾病发生的原因还可能与其使血液黏度增加、促进血小板相互作用以及纤维蛋白的形成相关［9］。综上，纤维蛋白原通过促炎作用以及促进血小板聚集和凝血等途径，引起血管内皮功能障碍而使斑块更加脆弱，并加速斑块破裂的进展。曲海丽等［10］的研究表明了同型半胱氨酸及年龄的升高与颈动脉增厚及颈动脉斑块的不稳定性紧密关联。这可能与同型半胱氨酸一方面通过抑制二甲基精氨酸的二甲胺水解酶活性，导致不对称二甲基精氨酸积累增加，内源性抑制NO 合酶，使超氧化物生成增多和NO 生成减少进而引起了血管内皮功能障碍、血管壁损伤［12］；另一方面通过降低载脂蛋白A1水平，引起患者体内高密度脂蛋白功能障碍，两方面共同作用导致动脉粥样硬化。同时，本研究的ROC 曲线分析也提示CAR 预测老年高血压患者颈动脉不稳定斑块的AUC 为0.728，此时CAR的最佳截断值为0.076，灵敏度77.0%，特异度58.8%，说明CAR 对老年高血压患者颈动脉不稳定斑块有着良好的预测价值。

本研究仍有一定不足和局限：①样本量较小；②颈动脉超声检查易受主观因素影响；③本研究没有及时跟进随访资料；④本研究探讨对象为老年高血压人群，不能以此推定广大人群CAR 对颈动脉不稳定斑块的相关性。

综上所述，CAR 是老年原发高血压患者颈动脉不稳定斑块的影响因素，且对老年原发性高血压患者颈动脉不稳定斑块有着良好的预测价值。