选择性凝血因子Xa抑制剂：磺达肝癸钠的临床应用研究进展

谢星星 刘学 雷丹丹 余志刚

(雅安市人民医院药剂科，四川 雅安 625000)

相比于传统抗凝药物如肝素、低分子肝素或维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)对各种凝血因子均有抑制作用，大多数抗凝新药都侧重于开发更具有预测效果的特定凝血抑制剂，而凝血因子Xa就是其中一种主要的开发靶点，其位于凝血级联的内外通路连接处[1]，在凝血瀑布中发挥中和作用，从而有效阻断凝血级联和凝血酶的形成[2]。磺达肝癸钠(fondaparinux，FPX)的开发应用正是基于此，通过抗凝血酶Ⅲ介导选择性抑制凝血因子Xa，增强抗凝血酶Ⅲ对Xa因子的天然中和作用，当抗凝血酶与Xa因子结合，FPX就从其结合位点释放，催化其他抗凝血酶分子与Xa因子的结合，发挥间接抑制和抗栓作用[3-5]。多种动物模型的临床前研究证实FPX是一种有效的抗凝药物，并在世界各地的众多临床试验中得到了进一步的验证。2001年FPX首次在美国上市，随后分别于2002年、2007年在欧洲、日本上市。迄今为止，已被批准用于静脉血栓栓塞症和急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的治疗和预防。近几年，FPX在心房颤动(房颤)抗凝、肝硬化门静脉血栓形成(portal vein thrombosis，PVT)、新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者的抗血栓和抗炎、ACS、肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的临床应用中也有了长足发展，现综述FPX在上述疾病治疗方面的临床研究，以供临床参考。

1 房颤的抗凝治疗

现代医学方法倡导房颤的治疗以患者为中心，以控制症状为导向的治疗思路[6]。有症状的持续性房颤将严重影响患者的生活质量，为减轻这些症状，除了提供必要的药物外，还应进行心律控制，如心脏复律以恢复窦性心律。然而，有研究[7]表明，转复期存在血栓栓塞较高风险，需进行必要的预防性抗凝治疗。在一项FPX治疗左心房血栓的病例报告[8]中，与VKA相比，患者通过持续4周的FPX抗凝治疗后，血栓清除率为78.6% (VKA组为50.0%)。另一项关于房颤患者华法林抗凝治疗控制质量的影响因素研究[9]中，与VKA相比，有血栓风险患者使用FPX的平均住院时间明显缩短，分别为5.9 d和8.1 d。安全性临床研究方面，基于一项FPX经食管超声心动图检查引导房颤电复律(SAFE-AF)的安全性国际Ⅱ期临床前试验[10]，与VKA相比，在房颤中使用FPX与较低的系统性血栓栓塞发生率相关，但主要终点事件(包括卒中、全身多发血栓栓塞、心肌梗死和死亡)发生率相对较高(1.7% vs 1.2%)，其中出血发生率分别为1.7%和0.6%。而在一项FPX联合依诺肝素、VKA预防非瓣膜性房颤复律血栓栓塞并发症的安全性和有效性的随机、前瞻性多中心试验[11]中，相比于单用依诺肝素和VKA，联合FPX可显著降低不良事件发生率(FPX联合依诺肝素组2.8% vs FPX联合VKA组4.8%)，其中大出血发生率分别为0.8%(FPX联合依诺肝素组)和2.4%(FPX联合VKA组)。而相比于利伐沙班预防转复的非瓣膜性房颤患者心血管事件的有效性和安全性研究(X-VeRT)，在卒中、全身多发血栓栓塞、心肌梗死和死亡等主要安全性指标方面，利伐沙班发生率为0.50%，VKA为1.02%，其中致死和大出血发生率分别为0.61%和0.80%。无论是SAFE-AF，还是X-VeRT试验，相比于同类抗凝机制的FPX在上述评价安全性指标方面优势均不够明显，因此，在房颤患者的抗凝治疗策略中，可考虑短期使用FPX，待急性症状控制后换用常规抗凝剂，亦可采用低剂量FPX联合其他抗凝剂的动态调整方案。

2 肝硬化PVT的治疗

肝硬化PVT是深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)的重要临床表现之一。PVT是肝硬化失代偿期罕见和严重的并发症，可发生复发性上消化道出血和难治性腹水，据Gulley等[12]的研究显示，肝硬化患者DVT发生率为0.5%，肝硬化患者DVT发生率高于非肝硬化患者。有研究[13]指出，早期抗凝治疗可提高门静脉再通率，约60%的抗凝患者可实现再通。一项关于FPX与低分子肝素治疗肝硬化PVT的比较研究[14]表明，FPX似乎比低分子肝素能更有效地治疗PVT，即使减少剂量，也能发挥完全抗栓作用，提示在肝硬化PVT的可能治疗方法中，FPX应被考虑在临床治疗决策中。该项研究纳入124例患者，聚氯乙烯支架受累者占84%，脾静脉受累者占13%，肠系膜上静脉受累者占36%。41例(33%)患者接受FPX治疗，83例(67%)患者接受低分子肝素治疗。结果在36个月的治疗期内，特别是处方剂量减少时，FPX治疗组血栓消退率明显高于低分子肝素治疗组(77% vs 51%，P=0.001)，多因素回归分析显示，使用全剂量FPX(HR=1.78，P=0.035)是门静脉完全再通的独立预测因子。Zhang等[15]对FPX治疗7例失代偿期肝硬化患者急性PVT效果的研究显示，2例患者给药7 d后PVT完全消失，靶血管通畅；4例患者给药14 d后PVT完全消失，1例患者给药21 d后PVT完全通畅，再通率为100%。与治疗前数据比较，7例患者中血小板计数和凝血酶时间均未显著降低，D-二聚体在治疗期间显著下降。说明FPX可作为PVT治疗的较为理想的推荐药物，且在给药剂量方面不受常规剂量影响，临床可依据患者具体情况个体化选择。

3 COVID-19患者的抗血栓和抗炎作用

越来越多的数据显示COVID-19住院患者的静脉血栓栓塞事件发生率较高[16]，而往往炎症和高凝状态共存是静脉血栓栓塞事件的主要危险因素[17-19]。目前肝素类抗血栓药物在COVID-19阳性患者中的抗病毒作用备受关注，如依诺肝素除具有特定的抗血栓作用外，在体外对SARS-CoV-2还具有抗炎和抗病毒活性[20-21]。一项回顾性分析[22]比较SARS-CoV-2阳性住院患者在使用依诺肝素(40 mg或60 mg，1次/d)或FPX(2.5 mg，1次/d)进行血栓预防和抗炎作用的研究，纳入了2020年2月18日—4月30日意大利5家医院中100例COVID-19确诊患者，通过分析患者纤维蛋白原、D-二聚体、乳酸脱氢酶、白介素-6和入院3周后C反应蛋白，以评估治疗期间炎症和血栓前凝血标志物的变化。结果显示，FPX对降低C反应蛋白有效，对D-二聚体无效；依诺肝素对降低D-二聚体有效，对C反应蛋白无效。两种药物对白介素-6和乳酸脱氢酶均有降低作用，对纤维蛋白原均无显著作用。一项FPX用于100例COVID-19患者的多中心真实世界研究[23]，比较了FPX与依诺肝素对照治疗对COVID-19患者的肺栓塞、DVT、大出血、急性呼吸窘迫综合征和住院死亡率的影响，结果在随访过程中，11例患者发生静脉血栓栓塞，其中依诺肝素组发生率为14.5%，FPX组为5.3%；4例患者发生出血事件，其中依诺肝素组为3.2 %，FPX组为5.3%；17例患者发生急性呼吸窘迫综合征，其中依诺肝素组为17.7%，FPX组为15.8 %；10例患者死亡，全因死亡率依诺肝素组为9.7%，FPX组为10.5%。尽管已有较多有关FPX用于COVID-19患者抗栓和抗炎治疗的临床研究数据发布，但应用证据仍不够充分，对FPX用于COVID-19患者的抗血栓和抗炎争议也普遍存在。据Russo等[23]的研究显示，仍有38%的COVID-19患者在住院期间接受了FPX治疗，一定程度上反映了FPX在预防COVID-19患者静脉血栓栓塞的应用中发挥着越来越重要的角色。波兰《2019冠状病毒病大流行期间静脉血栓栓塞的抗凝管理指南》[24]和美国血液学学会《2021年静脉血栓栓塞管理指南：癌症患者的预防和治疗》[25]也明确提出，通过获益-风险评估，FPX可在紧急情况下用于COVID-19重症患者的抗栓治疗。综上，认为FPX在COVID-19患者的抗栓与抗炎治疗决策中可作为重要的替代药物或紧急使用药物。

4 ACS的治疗

在欧美开展的一项大型FPX与依诺肝素对照治疗非ST段抬高型ACS(non-ST-elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)早期抗凝的非劣效性随机临床试验[26-27]显示，FPX和依诺肝素在降低9 d死亡率、心肌梗死和难治性缺血发生风险方面的效果相似，在180 d的跟踪随访研究中，与依诺肝素相比，FPX也与较低的NSTE-ACS发病率和改善总生存率相关。另一项基于2 094例NSTE-ACS患者的临床随机对照研究[28]中，与接受依诺肝素治疗的患者相比，FPX的净不良临床事件(如出血、全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的发生风险显著降低，持续时间为30 d。Almendro-Delia等[29]在FPX用于糖尿病合并急性ST段抬高型心肌梗死未接受再灌注治疗患者的研究中发现，30 d内发生死亡或心肌再梗死的患者比例，FPX组(n=1 458，2.5 mg皮下注射，1次/d)为12.2%，对照组(n=1 409，安慰剂+常规护理或肝素常规剂量)为15.1%，FPX在控制死亡率或改善心肌再梗死发生率方面更具优势。同样在OASIS-6试验评估皮下FPX抗凝治疗策略[30]中，在广泛的经皮冠状动脉介入治疗、溶栓或无再灌注治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者中，与标准抗凝治疗方法相比，30 d内使用2.5 mg FPX(1次/d)可显著减少死亡或心肌再梗死的主要临床结局的发生，从对照组的11.2%降低到FPX组的9.7%，而两组严重出血的发生趋势不显著。Bundhun等[31]的一项meta分析纳入了7项研究，共9 618例非ST段抬高型心肌梗死患者，结果也显示依诺肝素和FPX组的死亡率相似，心肌梗死和卒中在不同随访期无显著差异，但FPX组在30 d的随访期或中期随访期间，大出血和小出血发生情况仍优于依诺肝素组，轻微、严重和总出血方面有显著差异。最近在巴西的一项研究[32]同样证实对于巴西人群，FPX在NSTE-ACS住院患者预后的影响优于依诺肝素，并能显著减少合并事件和出血事件的发生。因此，认为FPX相较其他传统抗凝药物，在治疗ACS的疗效和安全性方面的优势更为明显，值得推广于ACS的一线治疗方案中。

5 HIT的治疗

HIT是一种由IgG抗体介导的严重药物不良反应[33]。肝素为一种复杂的糖分子化合物，不具有抗原性，其主要通过自身结构中的链长基团和硫酸化程度影响血小板因子4复合物的构象变化，并被体内抗体识别而引起的系列免疫现象[34]。与典型的药物致血小板减少机制不同，肝素/血小板因子4复合物通过免疫球蛋白Fc部分C末端受体导致血管内血小板活化和聚集，血小板的活化导致血栓前血小板微粒子的释放和凝血酶的生成，而致反常的动脉和静脉血栓形成[35]。有证据表明，除血小板因子4复合物外，肝素结合蛋白也会导致HIT，其抗体与血小板结合后与内皮细胞结合，导致内皮细胞活化和血管内皮抗凝活性丧失[36]。当HIT发生后，必须立即停止肝素抗凝治疗，并选择其他替代抗凝方案，其中FPX被证实可作为HIT的治疗方案之一，且患者(包括孕妇、Budd-Chiari综合征和冠状动脉旁路移植术后)表现出较高的安全性[37-40]。一项FPX治疗10例HIT患者的单中心临床经验性观察研究[41]显示，大部分患者在使用FPX 5～7 d后血小板计数恢复正常，10例HIT患者中，即使存在严重肾功能损害的情况下使用FPX也被证明是安全有效的。在另一项FPX治疗HIT疗效与安全性的临床回顾性研究[42]中，通过患者服用FPX时是否出现新的、复发的或进展性的血栓栓塞事件，血小板计数的恢复，轻微和严重出血事件评估其疗效与安全性，共筛查1 022例患者，符合纳入标准47例，其中HIT阳性12例，阴性35例，在12例HIT阳性患者中，2例仅接受直接凝血酶抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)，如阿加曲班和比伐卢定等治疗，2例仅接受FPX治疗，8例最初接受DTI治疗后换用FPX治疗(DTI+FPX)，结果12例患者中均无复发或进展性血栓栓塞事件发生，但2例(16.7%)患者出现新的血栓形成，其中1例使用阿加曲班，1例使用DTI后换用FPX；在出血事件的评估中，DTI组发生3例(16.7%)，FPX组发生1例(10%)，接受DTI+FPX的患者中未出现新的出血事件，3组出血事件发生率差异均无统计学意义(P<0.05)，因此认为FPX治疗HIT的疗效与安全性可靠，据此也进一步验证了FPX作为HIT常规治疗方案的科学性与合理性。2018年，美国血液学学会静脉血栓栓塞治疗指南[43]和美国胸科医师学会循证临床实践指南《肝素致血小板减少症的治疗和预防：抗血栓治疗和预防血栓形成(第9版)》[44]发布，其中正式将FPX推荐为HIT适应证的治疗方案用药，进一步提高了其临床应用证据级别。

6 总结与展望

由于抗Xa因子效果取决于血浆中抗凝血酶Ⅲ水平，基于FPX的作用机制，笔者认为其对活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和纤维蛋白原等功能性凝血指标影响也不大。目前，许多国家或区域已进行了大量临床试验，尽管越来越多的学者和研究团队一致认为FPX在抗血栓方面并不比传统低分子肝素差，临床观察到的出血事件发生率也不高，在抗凝治疗决策中的角色值得重新定位。近年来，由于FPX的高特异性，越来越多的临床试验尝试将其与不同的抗凝/抗血栓药物联合使用，如华法林和阿司匹林等，以达到靶向治疗的目的。希望随着临床研究的深入与入组病例的不断扩大，这种联合治疗方案得以发挥其优势，其生物效果也更加值得期待。但由于传统方法无法监测和评估FPX的剂量毒性，用于监测肝素或低分子肝素的传统血凝分析方法并不适用FPX，因此需开发出新的分析方法予以解决上述问题。

利益冲突作者声明不存在利益冲突