理肺通络方联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎临床研究

田新磊，朱 珊，赵文锦，祝志朋

(1.河南省中医院 儿科，河南 郑州450000；2.河南中医药大学，河南 郑州 450000)

肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由于感染肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)病原体而引起的肺炎，是儿童社区获得性肺炎的常见类型之一[1]。其临床表现主要为发热，阵发性、刺激性咳嗽，甚至出现气促喘憋、呼吸困难等[2]。目前，大环内酯类药物是治疗儿童MPP的常用药物，其中阿奇霉素为治疗肺炎支原体肺炎的一线用药，但由于其存在胃肠道反应等副作用，且有耐药现象增多的趋势[3]，故西医治疗本病时的临床疗效受到一定影响。中医学将本病归属于“肺炎喘嗽”范畴，其病机关键为肺气郁闭，结合小儿“阳常有余”的体质特点，感邪易从热化，故临证以“风热闭肺型”肺炎喘嗽最为多见。针对风热闭肺型肺炎喘嗽属肺炎支原体肺炎者，本研究在运用阿奇霉素序贯治疗的基础上，联合理肺通络方进行中西医结合治疗，系统观察和评价理肺通络方联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎的临床疗效。IL-4、IL-8、IL-10均属于Th2细胞分泌因子，可在一定程度上反映机体免疫应答和炎症反应情况，与肺炎支原体感染病情具有相关性[4]。因此，对相关指标的评价，可为理肺通络方的临床疗效提供试验基础，可为治疗儿童肺炎支原体肺炎提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取自2020年10月至2021年3月在河南省中医院儿科住院的符合风热闭肺型肺炎支原体肺炎中西医纳入标准的80例患儿为研究对象，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各40例。治疗组中男22例，女18例，平均年龄(4.94±1.68)岁；对照组中男24例，女16例，平均年龄(4.89±1.71)岁；经统计学分析组间年龄及性别比较均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。本研究经河南省中医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 西医诊断标准参照《诸福棠实用儿科学》[5]，即发热、咳嗽、肺部细湿啰音，血清肺炎支原体抗体IgM：阳性，胸片确诊为肺炎。

1.2.2 中医诊断标准 参照《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识》(2017年版)[6]中肺炎喘嗽风热闭肺型证候诊断标准，主要症状及体征：发热、咳嗽、咽红、肺部体征；次要症状及体征：气急、有汗、口微渴、咯痰色黄；舌脉：舌红、苔黄、脉浮数。主症具备，次症兼有两项及以上，参考舌脉象确诊。

1.3 纳入标准

年龄在3～7岁；符合上述中西医诊断标准；患儿法定监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.4 排除标准

已经参加其他药物临床研究的临床观察者；合并有基础疾病者；合并重症感染者。

1.5 治疗方法

两组患儿均给与阿奇霉素针(其仙)(东北制药集团沈阳第一制药有限公司，按照10 mg/kg/d，最大量为0.3 g/d)静滴，1次/d，治疗5 d，停4 d，改为阿奇霉素干混悬剂(希舒美)(辉瑞制药有限公司)同等剂量口服，1次/d，共3 d。发热时予布洛芬口服液退热治疗。

1.5.1 治疗组 口服理肺通络方(炙麻黄3 g、黄芩10 g、石膏30 g、苦杏仁6 g、桑白皮10 g、炒紫苏子6 g、姜半夏6 g、丹参10 g、蝉蜕6 g、五味子6 g、炙甘草6 g)。用法用量：1剂/d，分2次温服(厂家：华润三九制药股份有限公司中药免煎颗粒)。连续服用12 d。

1.5.2 对照组 口服小儿肺热咳喘颗粒。主要成分：炙麻黄、苦杏仁、生石膏、甘草、黄芩、连翘、板蓝根、鱼腥草、知母、麦冬。用法用量：每次3 g，3次/d，温水冲服(厂家：海南葫芦娃制药有限公司；规格：3 g/袋)。连续服用12 d。

1.6 观察指标

1.6.1 治疗前后症状体征总积分 临床各单项症状体征按等级积分，主要症状体征按病情轻、中、重分别记2、4、6分，依次为：①发热：低热(37.5～37.9 ℃)、中度发热(38～38.9 ℃)、高热(≥39 ℃)；②咳嗽：时有短暂咳嗽、阵发性咳嗽、频繁咳嗽；③咽红：咽红、咽中度充血、咽明显充血；④肺部体征：肺部少量细湿啰音、肺部中等量细湿啰音、肺部大量细湿啰音。次症(气急、有汗、口微渴、咯痰色黄)按有无分别记0、1分。记录治疗前及治疗后症状体征总积分并统计分析。

1.6.2 血清炎症因子 分别于治疗前后取患儿空腹静脉血3 mL，用ELISA法检测血清炎症因子IL-4、IL-8及IL-10。

1.6.3 疗效评价标准 疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[7]，分为临床痊愈、显效、有效、无效，即临床痊愈：疗效指数≥95%；显效：70%≤疗效指数<95%；有效：30%≤疗效指数<70%；无效：疗效指数<30%。疗效指数=[(治疗前总积分-治疗后总积分)/治疗前积分]×100%。

2 结果

2.1 疗效比较

对照组患儿40例，其中痊愈21例，显效5例，有效5例，无效9例，总有效率77.50%；治疗组40例，痊愈28例，显效7例，有效2例，无效3例，总有效率92.50%；治疗组总有效率高于对照组，具有统计学差异(P<0.05)，提示理肺通络方的综合疗效优于小儿肺热咳喘颗粒。见表1。

表1 两组患儿疗效评价 (n)

2.2 两组患儿治疗前后症状体征总积分比较

治疗前，两组患儿症状体征总积分经独立样本t检验(P>0.05)，差异无统计学意义，具有可比性；治疗后，两组患儿症状体征总积分与治疗前比较均下降，且经t检验，P<0.05，提示两组患儿治疗方法均可改善风热闭肺型肺炎支原体肺炎症状及体征；治疗组症状体征总积分小于对照组，经t检验，P<0.05，提示理肺通络方减少症状体征总积分优于小儿肺热咳喘颗粒。见表2。

表2 两组患儿治疗前后症状体征总积分比较 分)

2.3 两组患儿主症及体征消失时间比较

治疗组患儿发热、咳嗽、肺部啰音、住院天数均小于对照组患儿(P<0.05)，差异具有统计学意义，提示理肺通络方在改善患儿发热、咳嗽、肺部啰音症状方面优于小儿肺热咳喘颗粒，且能缩短住院时间；两组患儿咽红消失的时间比较无明显差异，P<0.05，提示两种药物在改善患儿咽红症状方面无明显差异。见表3。

表3 两组患儿主症及体征消失时间比较

2.4 两组治疗前后血清炎症指标水平比较

两组患儿治疗后血清炎症细胞因子IL-4、IL-8、IL-10水平均较治疗前下降，且治疗组下降更明显(P<0.05)，差异具有统计学意义，表明在血清炎症指标改善方面，理肺通络方优于小儿肺热咳喘颗粒。见表4。

表4 两组治疗前后血清炎症指标水平比较

2.5 两组患儿不良反应比较

对照组患儿不良反应主要包括头晕头痛、恶心呕吐、腹痛腹泻、皮疹、食欲不振，总发生率为20%；治疗组患儿发生的主要不良反应为头晕头痛及皮疹，总发生率为5%，低于对照组，提示两组患儿治疗方法在减轻头晕头痛及皮疹的不良反应方面无差异，但理肺通络方在改善消化道不良反应(恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲不振)方面可能优于小儿肺热咳喘颗粒。见表5。

表5 两组患儿不良反应比较 (n)

3 讨论

肺炎支原体是一种介于细胞和病毒之间的非典型病原体，是导致儿童呼吸道感染的常见病原体之一。调查发现，3～15岁儿童的社区获得性肺炎中有8%～40%是由MP感染引起的[8]，目前针对支原体感染主要予以大环内酯类药物进行常规治疗，因此类药物的不合理应用，肺炎支原体对该类药物的耐药现象日益增多[9]。中西医结合治疗该病则可有效缓解和改善临床症状，发挥中药替代及增强抗炎效果的作用，降低耐药率。肺炎支原体肺炎属于中医肺炎喘嗽范畴。其病因为外邪犯肺，表证未解，入里化热，煎灼津液，炼液成痰而使肺络闭阻，肺气郁闭，出现发热、咳嗽、气急、鼻煽、痰鸣等；肺络闭阻，气血运行不畅，则出现瘀血，致脉络瘀阻，出现咳嗽、痰喘反复，病情迁延难愈。“热、痰、瘀”为其主要病理因素。

理肺通络方是河南中医药大学朱珊教授在“麻杏石甘汤”合“桑白皮汤”的基础上，以“肺络”理论为指导，结合临床实际而拟。该方以炙麻黄、黄芩为君，炙麻黄辛温，辛散温通，可使肺气宣畅，咳喘得平；黄芩苦寒，入肺经，清泻肺火及上焦实热，消痰利气，定咳喘，与炙麻黄相伍，一寒一热，一升一降，宣肺散邪，泻肺平喘，共为君药。石膏辛寒，辛可使肌透邪外出，寒可清泄肺热；苦杏仁主入肺经，味苦微温，肃降中兼有宣发之功，理肺气，止咳平喘；桑白皮平喘，能清泻肺中实火及肺中水气；炒紫苏子性辛温，长于降气，降逆化痰；四药合用共为臣药，能辛散解表，驱邪外出，宣发肃降，解郁闭之肺气，清热而不凉遏，化痰而不助热，宣降得宜，寒热共济。姜半夏性温味辛，燥湿化痰，降逆止呕；丹参活血祛瘀，使血行气行，开郁闭之肺气；五味子益气生津，上敛肺气，下滋肾阴；蝉蜕甘寒，疏散肺经风热，解痉通络，四药合用，能化痰祛瘀通络而不伤正，共为佐药。炙甘草味甘性平，既祛痰止咳，补脾益气，又可调和药性，有佐使之效。全方以叶天士“络以通为用，以辛为泄”的思想为指导，方中药物涵盖了辛温通络、辛苦通络、虫类通络等治法，以理肺为理念，从肺络气血运行的角度辨证治疗MPP，旨在清解肺中之郁热，宣降郁闭之肺气，疏通闭阻之肺络。

Th2细胞在MP致病过程中起主要作用，急性MP感染后，可导致MPP患儿Th1细胞分化受抑制，而Th2细胞分化占优势的免疫失衡状态[10]。IL-4、IL-8、IL-10均属于Th2细胞分泌因子。IL-4在细胞免疫调节中作用重要，其水平不仅能代表Th2细胞的功能，还可间接反映机体的免疫状态[11]。IL-4的高表达可促进Th2细胞分化，导致细胞及体液免疫亢进，进而引起MP感染及肺外器官与系统的免疫损伤[12]。研究表明，IL-4不仅参与MPP的免疫反应过程，IL-4还在MPP发病机制中作用突出，IL-4水平在MPP急性期升高，且与患儿病情呈正相关，病情越重其水平越高，治疗后则降低[13]。IL-8是由上皮细胞、内皮细胞等多种细胞产生的趋化因子，是介导炎症组织纤维化的主要细胞因子，影响气道黏膜表面胶原物质的沉积。由于支原体感染主要侵犯支气管壁和肺泡壁，感染后可诱导气道上皮细胞大量生成IL-8，引起中性粒细胞聚集，产生损伤及炎症反应，引起肺间质损伤[14]。研究表明，IL-8对细胞内氧化还原平衡极为敏感，通过抑制IL-8的分泌，可减轻MP感染所致的肺组织病理损伤[15]。IL-10是一类具有较强抗炎作用的细胞因子[16]。它能活化T细胞，促进相关细胞免疫因子释放。当机体受到支原体侵袭时，Th2细胞会释放出大量的IL-10，进而抑制TNF-α、IL-6、IL-8的过度释放，通过对促炎因子的控制，进而减轻炎症瀑布反应对机体造成的损害[17]。研究表明，在MPP中，IL-10高水平表达提示机体免疫调节失控，这可能与MPP的发病机制有关，也说明在MPP中，抑炎反应与促炎反应同样强烈[18]。此外，现代研究表明，麻杏石甘汤不仅可缓解肺炎支原体肺炎患儿临床症状，可减轻甚至抑制机体炎症反应，还具有提高机体免疫功能的作用[19]，如麻黄碱及苦杏仁中的豆甾醇、甘草酸等，均可通过调节炎性细胞因子的表达抑制炎症反应。

肺炎支原体作为一种非典型的病原体，其导致的肺炎支原体肺炎发病机制较为复杂，且病程相对较长，故可导致病情易反复及迁延难愈。目前，临床长期使用大环内酯类药物治疗MPP，增加了耐药率，减弱了该类药物治疗该病的优势，而中医药在治疗该病中的优势日益突显。因此，临床治疗儿童MPP时，提倡中西医结合治疗[20]。本研究结果表明，运用阿奇霉素序贯疗法联合理肺通络方治疗肺炎支原体肺炎疗效明显，不仅能减轻机体炎症反应，改善临床症状，而且可减轻大环内酯类药物引起的胃肠道不良反应。由于本研究样本量偏小，观察周期短，未进行肺炎支原体抗体滴度复测及比较，今后应继续积累病例，进行大样本研究，以进一步明确该方在肺炎支原体转阴方面的优势。