特瑞普利单抗致中毒性表皮坏死松解症1例

张 丽，赵冰清，张艳华*

0 引言

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)是针对程序性死亡蛋白-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)、程序性死亡蛋白配体-1(Programmed cell death ligand-1，PD-L1)以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4)的单克隆抗体。在正常生理活动中，CTLA-4和PD-1信号减弱T细胞的激活和效应功能，维持外周免疫耐受[1]。肿瘤微环境利用这些途径形成了免疫抑制的局部环境，以避免被机体消除，ICIs通过阻断这些信号，增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力[1]。随着ICIs应用的增加，免疫相关的不良反应逐渐受到人们的关注。皮肤毒性是PD-1抑制剂导致的最常见的不良反应，包括皮疹、瘙痒和白癜风。本文报道了1例胃癌患者应用PD-1抑制剂致中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis，TEN)的病例，分析TEN的治疗过程。

1 病例介绍

患者，女，34岁，身高156 cm，体重48.0 kg，2018年12月因“腹痛、黄疸”于当地医院行腹部CT,结果示：肝多发转移瘤，颈部、肝门、腹膜后、肠系膜淋巴结转移。2018年12月28日胃镜病理示：(胃)低分化腺癌，Lauren分型：弥漫型。免疫组化：pMMR、PD-L1(40%+)、HER-2(1+)。2019年1月16日至2019年1月30日给予紫杉醇治疗2周期，第3周期加用替吉奥，3周期后评效为缩小的SD。第4周期加用特瑞普利单抗(Toripalimab,拓益)240 mg静脉滴注，患者于2019年3月6日、2019年3月27日行第4、5周期紫杉醇+替吉奥+特瑞普利单抗方案治疗。患者4月10日开始出现红斑水疱伴瘙痒，逐渐加重，故未再进行化疗。2019年5月8日出现发热，体温最高39.7 ℃，躯干、四肢多发红斑，四肢散在水疱，就诊于我院急诊，血常规：白细胞总数1.18×109/L，中性粒细胞绝对值0.70×109/L，血红蛋白115.00 g/L，血小板总数185.00×109/L；血生化：总胆红素21.2 μmol/L，直接胆红素13.3 μmol/L，CRP 47.3 mg/L，PCT 0.15 ng/L。给予厄他培南抗感染治疗1 d，重组人粒细胞集落刺激因子注射液升白治疗1 d，甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg静脉滴注治疗1 d。现为进一步治疗入院，患者精神、食欲、睡眠差，体重较前下降4 kg。

2 治疗经过

入院查体：生命体征平稳，神清，精神弱，全身弥漫性皮肤红疹伴大疱，四肢明显。患者诉伴针扎样疼痛，NRS评分6分。2019年5月11日请皮肤科医生会诊，明确为药物相关的TEN，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd静脉滴注+静注人免疫球蛋白20 g qd静脉滴注+注射用厄他培南1 g qd抗感染+注射用艾司奥美拉唑钠40 mg qd静脉滴注保护胃肠黏膜；对于皮肤大疱给予抽吸疱液，外用涂抹莫匹罗星软膏，制霉素片口腔护理；给予塞来昔布+加巴喷丁止痛治疗，患者自诉规律口服止痛药物后，疼痛可缓解至3分。2019年5月14日患者四肢及躯干较前好转，但见肛周、面部及双足新发皮疹伴大疱。继续维持注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg qd静脉滴注，停用人免疫球蛋白，给予外用重组人碱性成纤维细胞生长因子。2019年5月16日，患者前胸及四肢皮疹较前好转，双足及肛周大疱伴皮肤破损同前，将激素改为口服醋酸泼尼松片50 mg qd治疗。2019年5月19日,患者躯干及四肢大疱消失，呈陈旧性改变，臀部及双足大疱伴皮肤破损较前好转，继续口服醋酸泼尼松片50 mg qd治疗。2019年5月21日,患者躯干及四肢大疱消失并脱皮，可见部分新生皮肤，臀部及后背大疱较前好转，将醋酸泼尼松片减量至40 mg qd口服治疗。2019年5月24日,患者躯干、四肢及面部可见陈旧皮肤脱落并新生，臀部及后背大疱较前好转，醋酸泼尼松片减量至30 mg qd。综合考虑，患者免疫治疗后出现的中毒性皮肤坏死松解症目前已有好转，激素用量逐渐减量至今，准予出院，门诊调整醋酸泼尼松片用量。

3 讨论

患者的治疗方案为紫杉醇+替吉奥+特瑞普利单抗，临床有报道1例替吉奥引起的TEN[2]，该报道中患者首先出现的是替吉奥使用时常见的色素沉着，然后发展成TEN。本案例中患者在特瑞普利单抗治疗4周后最先出现口腔溃疡、皮疹，后逐渐加重，出现大疱伴发热。根据中国药品不良反应报告和监测管理办法中的因果判定关联性评价方法判定[3],该病例不良反应与特瑞普利单抗可能相关。

特瑞普利单抗是首个由国家食品药品监督管理局批准用于临床试验的抗PD-1人源化抗体[4]。PD-1是一个关键的免疫检查点受体，由激活的T细胞表达。PD-1抑制剂通过抑制PD-1和PD-L1相互作用，使T细胞恢复功能从而发挥抗肿瘤活性[5]。在接受PD-1抑制剂的患者中，最常见的免疫介导的皮肤不良反应主要包括苔藓样反应、湿疹、白癜风和瘙痒[6-7]。TEN属于严重皮肤黏膜反应，病死率约为30%[8-9]。TEN被定义为皮肤剥脱面积>30%体表面积(BSA)[10]，通常累及黏膜表面，如结膜、呼吸道、口腔和胃肠道。临床上有报道引发TEN的化疗药物有卡培他滨[11]和多西他赛[12]，靶向药物有利妥昔单抗[9]、伊马替尼和西妥昔单抗[13]。目前，关于PD-1抑制剂导致皮肤毒性的发病机制尚不明确。既往研究表明，TEN是由CD8+T淋巴细胞诱导上皮角质细胞凋亡所致[14]。Goldinger等[15]通过组织学证据表明，抗PD-1治疗能够损害表皮完整性，支持了TEN的发展与抗PD-1治疗之间密切相关。

ICIs引起的TEN报道共有6例[16-17]，多集中于纳武利尤单抗的治疗，中位发生时间为4周，平均发生时间为5.38周[17]，其中1例纳武利尤单抗+Ipilimumab联合治疗的TEN发生在1周之内[18]。6例TEN患者中，有2例最先出现麻疹样皮疹，在2～4周之后逐渐发展为TEN。主要治疗药物为甲泼尼龙，联合的治疗药物包括免疫球蛋白/英夫利西单抗/环孢素。4例是致死性的，其中2例TEN评分(SCORTEN)为5分的患者均死亡，1例SCORTEN为3分者好转。SCORTEN评分被用于评估TEN严重程度，主要基于7个独立且易测量的临床和实验室变量[19]，见表1。一项回顾性研究显示，在住院治疗前5 d的最高SCORTEN值与死亡率显著相关[20]，并且SCORTEN值越高，住院死亡率越高。SCORTEN值为0或1时，住院死亡率为0%(95%CI：0～8.2)；SCORTEN值为2时，住院死亡率为6.7%(95%CI：1.4～18.3)；SCORTEN值为3时，住院死亡率为23.8%(95%CI：8.2～47.2)；SCORTEN值为4时，住院死亡率为35.3%(95%CI：14.2～61.7)；而SCORTEN值≥5时，住院死亡率达到77.8%(95%CI：52.4～93.6)[20]。本例患者的SCORTEN值为2。

表1 Stevens-Johnson综合征/TEN的SCORTEN评分

患者入院接受治疗，根据美国国立综合癌症网络(NCCN)免疫相关毒性管理指南[21]和英国Stevens-Johnson综合征/TEN指南[22]，对于免疫相关的TEN，需要永久停用ICIs治疗，给予甲基泼尼松龙1～2 mg/(kg·d)，同时考虑给予静脉注射免疫球蛋白1 g/(kg·d)。该患者给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注治疗7 d，联合人免疫球蛋白20 g静脉滴注治疗3 d后症状逐渐好转，激素改为口服泼尼松片50 mg继续治疗。不推荐全身使用抗菌药物治疗，除非有感染的临床症状[23]。对于伴疼痛的患者，每天应接受疼痛评估，给予足够的止痛治疗以保证充足的休息，必要时可使用阿片类药物[22]。整个住院期间，患者接受的治疗过程规范，皮肤大疱明显好转，继续口服泼尼松片逐渐减量，准予出院。

近年来，免疫治疗在实体肿瘤中的地位逐渐上升，一项Ib/II期临床研究(NCT02915432)显示，特瑞普利单抗联合XELOX给难治性胃癌患者带来了希望[23]。皮肤毒性是免疫检查点抑制剂常见的不良反应之一，严重的免疫相关性皮肤毒性并不多见，尤其是致死性的TEN。本文报道了一例特瑞普利单抗致TEN的治疗与转归经过，可能为临床治疗提供参考。