重度哮喘使用奥马珠单抗治疗无效的患者特征

杨 剑，朱君飞，牟冰瑶

0 引言

哮喘是一种呼吸内科常见疾病，目前我国20岁及以上人群的哮喘患病率为4.2%，其中5%～10%为重度哮喘，其医疗资源的需求及医疗费用比轻中度哮喘高得多[1-2]。奥马珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，亦是治疗中重度哮喘的首个靶向药物[3]。奥马珠单抗可与游离IgE结合，使机体炎症细胞IgE高亲和力受体(FcεRI)及低亲和力受体(CD23)信号通路受阻，进而改善Th2型炎症免疫反应[4]。奥马珠单抗有助于改善哮喘症状、减少糖皮质激素的使用、提高生活质量，在重度哮喘中具有较好的应用前景[5]。但既往临床实践发现，并非所有重度哮喘患者对奥马珠单抗都有反应，治疗失败的原因仍未明确。因此，本研究分析采用奥马珠单抗治疗无效的患者特征，旨在为重度哮喘的临床治疗工作提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2018年3月-2021年2月台州市中心医院呼吸内科接受奥马珠单抗治疗的重度哮喘患者作为研究对象。纳入标准：①年龄≥18岁；②哮喘病情严重程度分级为4级(即重度持续)，需采用第4级或第5级治疗方案[1]；③点刺试验或验血提示常年性过敏原呈阳性≥1种；④经临床医生评估符合生物治疗指征；⑤奥马珠单抗治疗持续时间≥16周。排除标准：①研究期间参与新药研究者；②特发性嗜酸性粒细胞增多症；③获得性或先天性免疫缺陷；④合并恶性肿瘤者。共入选118例患者，男35例，女83例；年龄39～68岁，平均(50.23±9.79)岁；体重指数19.17～25.79 kg/m2，平均(22.54±3.82)kg/m2；吸烟情况：从不吸烟86例，既往吸烟30例，目前吸烟2例。

1.2 方法

1.2.1 奥马珠单抗治疗方案 以治疗前基线测定的体重及血清IgE为参考，为患者制定个体化的奥马珠单抗用药方案。用药剂量为150～600 mg/次，用药方法均为皮下注射，每隔2周或4周再次给药；初次给药后要求患者留院观察2 h及以上，后续再次给药则最少观察30 min。持续使用奥马珠单抗治疗16周以上后，结合患者病情改善情况决定是否继续用药。

1.2.2 奥马珠单抗治疗效果评估 持续治疗16周后，采用全球治疗有效性评估标准(Global evaluation of treatment effectiveness，GETE)判断患者是否为奥马珠单抗治疗失败；该量表包含症状严重程度、药物使用及肺活量等方面，最终将哮喘的治疗有效性分为极好(哮喘完全控制)、好(哮喘显著改善)、中等(有控制的改善)、差(无显著变化)以及恶化[6]。将奥马珠单抗治疗有效组定义为症状控制极好、好的患者，治疗无效组定义为中等、差以及恶化的患者。

1.2.3 资料收集 从病历系统中收集并记录入选患者的年龄、性别、体重指数、合并症、奥马珠单抗治疗持续时间、吸烟状况、基线IgE水平、基线嗜酸性粒细胞计数、基线呼出气一氧化氮(Fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、糖皮质激素使用情况等。耳鼻喉科合并症包含嗜酸性粒细胞型慢性鼻-鼻窦炎(Eosinophilic chronic rhinosinusitis，ECRS)和嗜酸粒细胞性中耳炎(Eosinophilic otitis media，EOM)，均由耳鼻喉专科医生确诊。

1.3 观察指标 比较两组患者的临床特征，评估与奥马珠单抗治疗失败相关的因素，并分析停用奥马珠单抗后接受替代治疗患者的临床结局。

2 结果

2.1 患者奥马珠单抗治疗情况 118例重度哮喘患者中，使用第4级治疗方案者50例，第5级治疗方案者68例。奥马珠单抗持续治疗中位时间为52周(19～82周)，开始奥马珠单抗治疗时同时口服糖皮质激素者97例，占比82.20%(97/118)；持续治疗16周后，46例经GETE疗效评估(38.98%)为极好，33例(27.97%)为好，20例(51.28%)为中等，15例(38.46%)为差，4例(10.26%)为恶化。

2.2 两组患者临床特征比较 两组患者奥马珠单抗治疗时间、使用糖皮质激素、合并ECRS以及合并EOM情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 奥马珠单抗治疗有效组和无效组临床特征比较

2.3 奥马珠单抗治疗失败的相关因素多因素分析 除奥马珠单抗治疗时间外(本研究遵循指南于持续治疗16周后评估，该因素在本研究中无实际临床意义)，将奥马珠单抗治疗有效组和无效组有统计学意义的指标纳入Logistic回归模型，发现合并ECRS以及合并EOM均为奥马珠单抗治疗失败的独立影响因素。见表2。

表2 奥马珠单抗治疗失败的相关因素多因素分析

2.4 奥马珠单抗治疗无效组再次治疗情况 39例治疗无效的患者中，有15例(38.46%)在治疗无效后接受了其他生物类药物(美泊利单抗、贝那利珠单抗、杜匹鲁单抗)或支气管热成形术治疗，其他患者再次治疗资料缺失。15例再次治疗患者中，接受美泊利单抗和贝那利珠单抗治疗者的哮喘病情及嗜酸性粒细胞合并症症状均得到有效改善，2例美泊利单抗治疗后给予杜匹鲁单抗者的哮喘病情及嗜酸性粒细胞合并症均得到有效改善，具体见表3。

表3 奥马珠单抗治疗无效后再次治疗的15例患者具体情况

3 讨论

自奥马珠单抗在中国上市以来，为中重度哮喘患者带来了福音[7]。但该药在国内应用时间短，临床经验和相关数据仍十分缺乏[3]。本研究发现33.05%的重度哮喘患者使用奥马珠单抗治疗后无法有效控制病情，与国外Humbert等[8]发表的一项大型研究结果类似，提示既往使用奥马珠单抗治疗无效的重度哮喘患者占比较高，临床中需引起足够重视，并及时分析治疗失败的患者特征，为今后治疗提供指导。

目前，国内关于重症哮喘使用奥马珠单抗治疗失败的相关因素研究仍然少见。国外已有多项研究分析了奥马珠单抗治疗重度哮喘效果的预测因素，但存在一定争议。Campo等[9]研究表明，基线时嗜酸性粒细胞计数、FeNO、白介素(IL)-12水平增高的重症哮喘患者，使用奥马珠单抗治疗的应答率更高，治疗后哮喘发作频率显著降低。而其他学者则发现，重度哮喘血嗜酸性粒细胞计数增高、合并鼻息肉等会导致病情控制不佳，从而降低奥马珠单抗的治疗反应[10-11]。本研究多因素分析发现，耳鼻喉科的嗜酸性粒细胞合并症(ECRS、EOM)与奥马珠单抗治疗失败有关。虽然奥马珠单抗能部分改善Th2型嗜酸性粒细胞炎症，但可能无法完全对上呼吸道嗜酸性粒细胞炎症形成抑制，导致无法有效控制病情，进而导致奥马珠单抗治疗失败。有研究也证实，奥马珠单抗治疗后，血嗜酸性粒细胞较高与哮喘控制不佳和肺功能受损有关[12]。尽管本研究没有在奥马珠单抗治疗后评估所有患者血液中的嗜酸性粒细胞计数，但嗜酸性粒细胞合并症(特别是ECRS)有可能导致嗜酸性粒细胞增多持续存在，导致患者对奥马珠单抗的治疗反应不佳[13]。另外，ECRS和EOM导致的血嗜酸性粒细胞计数和FeNO水平增高虽然不是本研究的预测因素，但这些参数有可能受到现有治疗方法的影响(如本研究有82.20%患者在奥马珠单抗治疗开始时定期使用了糖皮质激素)，可能低估了治疗有效组和治疗无效组相关指标的差异。

针对重度哮喘奥马珠单抗治疗无效后再次治疗方面，本研究大多数合并ECRS以及EOM的患者通过使用美泊利珠单抗或贝那利珠单抗治疗后均显示有效。Chapman等[14]针对奥马珠单抗治疗未控制的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，采用美泊利单抗替代治疗后，也发现病情获得了有效控制，表明嗜酸性粒细胞靶向治疗对伴有嗜酸性粒细胞合并症的重度哮喘有效，而且上呼吸道炎症的充分治疗可能有助于改善下呼吸道炎症[4]。杜匹鲁单抗是一种抗IL-4Rα人源化单克隆抗体，已有多项研究表明，其可有效阻止IL-4和IL-13的结合，对治疗严重慢性鼻窦炎伴鼻息肉的效果显著[15-16]。因此，可考虑将其作为治疗嗜酸性粒细胞合并症的重度哮喘患者的候选药物，但该药国内临床研究尚未广泛开展，有效性仍需进一步验证。

综上所述，合并ECRS、EOM可能会导致重度哮喘患者使用奥马珠单抗治疗无法有效控制病情，建议此类患者考虑采用抗白介素(IL)-5抗体或抗IL-5Rα抗体治疗。