某院新生儿科预防性抗真菌药物应用分析

吴劲东，吴少梅，植自勤

0 引言

侵袭性真菌感染是指侵袭深部组织、内脏和全身的真菌感染。新生儿，尤其是早产儿因出生体重低、胎龄小、自身免疫力差，存在多种真菌感染的高危因素。研究表明，预防性应用抗真菌药物可有效减少真菌感染和定植[1]，但目前如何规范应用仍存在争议。念珠菌感染是新生儿科侵袭性真菌感染的主要病原体，念珠菌种类繁多，有研究显示，新生儿侵袭性念珠菌病病原体以白色念珠菌为主，其次为近平滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌及光滑念珠菌对氟康唑的固有或潜在耐药性亦不容忽视，但占比较小[2]。目前，我国尚未正式发布有关新生儿预防性应用抗真菌药物指南，本研究统计分析了2017-2020年我院新生儿科患儿预防性应用抗真菌药物情况，旨在为优化新生儿科预防真菌感染的管理模式及临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料来源 选取2017-2020年于我院出生并预防性应用抗真菌药物的新生儿。通过美康临床药学管理系统V2.2查询功能，以“抗真菌药物”为关键词，筛选出预防性应用抗真菌药物的新生儿科病历53例(预防用药53例，预防后需治疗4例，均纳入统计)。统计分析患儿胎龄、出生体重、身长、头围、预防用药品种、剂量、频次及疗程等。

2 结果

2.1 一般资料 53例预防性应用抗真菌药物的新生儿均为早产儿，男28例，女25例，阴道分娩17例，剖宫产36例，出生胎龄(30.49±1.67)周，出生体重(1.46±0.29)kg，出生身长(39.88±2.66)cm，出生头围(27.84±1.72)cm，住院时间(40.89±15.8)d，胃肠外营养时间(32.32±11.33)d，广谱抗菌药物应用时间(11.85±1.64)d，基本情况见表1。

表1 53例新生儿基本临床资料

2.2 抗真菌药物预防性应用情况 预防用药指征为早产儿、低出生体重、较长住院时间、长期胃肠外营养、长期使用广谱抗菌药物。预防性应用抗真菌药物均为氟康唑，剂量3 mg/(kg·d)，q72h，预防用药疗程1～5周，所有患儿均未及时按照出生日龄动态调整给药频次。本研究中4例患儿在预防用药基础上出现了真菌感染，其中3例未明确病原体，1例为白色念珠菌血流感染，药敏结果显示其对氟康唑耐药，对两性霉素B敏感，临床医师结合药敏结果，换用两性霉素B治疗，经过3周抗真菌治疗，患儿病情好转出院。治疗性应用氟康唑的新生儿剂量为6～12 mg/(kg·d)，qd，疗程2周。见表2。

表2 53例新生儿预防性和治疗性应用抗真菌药物情况

2.3 肝功能和胆汁酸的变化情况 预防性应用抗真菌药物的所有新生儿均未出现呕吐、腹胀和腹泻等不良反应。预防用药后第1、2周与用药前相比，新生儿丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和胆汁酸水平均未见明显异常，提示氟康唑在新生儿预防真菌感染的安全性高。见表3、表4。

表3 预防用药第1周新生儿肝功能和胆汁酸变化情况

表4 预防用药第2周新生儿肝功能和胆汁酸变化情况

2.4 干预前后真菌感染发生情况对比 干预前有4例在预防后出现真菌感染，规范使用氟康唑预防剂量、给药频次和疗程，尽早实施肠内营养，缩短肠外营养和抗菌药物预防性使用时间后未发现真菌感染，见表5。

表5 干预前后真菌感染发生情况

3 讨论

3.1 预防性抗真菌感染指征 目前，我国尚未正式出版有关新生儿预防性抗真菌感染的指南，侵袭性真菌感染临床表现无特异性，易与迟发型细菌感染混淆。2021年NICE指南指出，若怀疑迟发型新生儿细菌感染，应对接受抗菌药物治疗且出生体重<1 500 g或胎龄<30周的新生儿预防性口服抗真菌药物[3]。有研究显示，新生儿合并早产(胎龄<32周)、低出生体重(<1 500 g)、长时间胃肠外营养(>19 d)、长期使用广谱抗菌药物(≥7 d)、较长时间住院(>40 d)等独立危险因素是应用抗真菌药物预防感染的指征[4-6]。综上所述，本研究中53例新生儿均有预防性应用抗真菌药物的指征。

3.2 预防用药与治疗用药 新生儿侵袭性真菌感染的快速实验室诊断仍缺乏金标准，G实验是其诊断的重要方法，血小板减少和高血糖也是主要特征。血液和无菌体腔液真菌培养阳性是诊断侵袭性真菌感染的金标准[7]，但由于培养时间长、阳性率低，在新生儿侵袭性真菌感染的应用中受到限制。因此，本研究结合血常规、标本培养和G实验进一步区分预防与治疗时机。

3.3 预防用药品种、剂量和疗程 如何规范预防性使用抗真菌药物尚存争议，但2021年NICE指南、2016年美国传染病协会指南和2012年欧洲临床微生物学传染病协会均推荐对存在真菌感染高危因素的早产儿预防性应用抗真菌药物，推荐药物多为氟康唑。有研究表明，氟康唑可有效降低真菌定植和侵袭性真菌感染发生率，但应考虑本地区侵袭性真菌感染的发病率、病死率及病原体的耐药性，评估是否预防用药[8]。国内两家三甲医院数据显示，预防性应用抗真菌药物能有效降低真菌感染的发病率，对病死率及病原体的耐药性影响不明显[9-10]。有研究显示，对极低出生体重儿给予不同剂量氟康唑预防真菌感染，侵袭性真菌感染的发生率及病死率差异无统计学意义，建议应用3 mg/kg氟康唑预防念珠菌感染[11]。有研究显示，早产儿氟康唑血药浓度峰值在出生后1周升高，第2周开始下降，应根据胎龄动态调整给药频次，生后前2周每3天给药1次，出生后第3周起每天给药1次[12]。2016年美国传染病协会指南推荐应用氟康唑每周2次，连续6周[13]，而2012年欧洲临床微生物学传染病协会只提出使用条件，并未明确使用疗程[14]。王之羽等[15]建议，早产儿、低出生体重患儿出生后3 d内预防性应用氟康唑，非早产儿、低出生体重患儿应用广谱抗菌药物7 d以上可预防性使用氟康唑，预防用药剂量为3 mg/kg；用药频率为第1周，q72h，之后q48h，用药时长6周。有报道，经验性应用抗真菌药物疗程不超过2周[16]。本调查结果显示，我院53例新生儿预防性抗真菌药物使用时长主要集中在前4周，有4例预防失败，除1例出现耐药菌外，其余并未出现耐药，因此建议预防性抗真菌药物使用时长不超过4周。综上所述，既往研究的预防性抗真菌药物品种和剂量与本研究结果一致，但在疗程和给药频次上存在差异[9-11,13-16]。

3.4 我院抗真菌药物应用分析 有文献报道，对于抗真菌感染治疗，应结合最低抑菌浓度(MIC)、血肌酐等，选择不同治疗剂量，氟康唑剂量在12 mg/(kg·d)可达到较好的治疗效果，若MIC较高，可能需更高的初始治疗剂量[17-18]。我院预防用药失败的4例抗真菌感染患儿中，2例初始治疗剂量为6 mg/(kg·d)，2例为12 mg/(kg·d)，初始采用高剂量的患儿均治疗成功，2例初始低剂量的患儿均治疗失败，1例换用更高剂量后好转，1例改用两性霉素B治疗后好转。综上所述，对于真菌感染，建议经验性氟康唑起始治疗剂量为12 mg/(kg·d)，但本研究样本量少，仍需进一步探讨。有研究提示，使用氟康唑会引起肝功能异常等不良反应[19-20]，但本研究数据并未发现明显肝损害。

3.5 新生儿抗真菌药物管理模式 新生儿由于其特殊生理状态，预防性应用抗真菌药物的管理应更为严格，建议我院新生儿科对合并早产、低出生体重、较长住院时间、长期胃肠外营养、长期使用广谱抗菌药物等任意2个高危因素患儿，考虑经验性预防抗真菌治疗，建议氟康唑预防剂量3 mg/kg，并根据胎龄动态调整给药频次，出生后前2周每3天给药1次，出生后第3周起每天给药1次，疗程不超过4周。同时尽早肠内营养，缩短肠外营养和抗菌药物预防性使用时间。对于抗真菌治疗，建议经验性氟康唑初始剂量为12 mg/(kg·d)，一般情况下在培养转阴后继续使用疗程不超过2周，必要时应结合血常规、标本培养、G实验等结果决定是否停用或换用抗真菌药物。用药过程中需密切关注患儿转氨酶和胆汁酸水平的变化情况。

新生儿侵袭性真菌感染是新生儿科面临的重大挑战，如何降低其发病率、病死率及耐药率仍是临床十分关注的问题，合理预防性应用抗真菌药物是关键环节，应对有高危因素的新生儿采取积极的预防措施以降低新生儿真菌感染的风险。