达格列净对冠心病合并2型糖尿病伴高血压患者的临床疗效观察

陈 静，顾崇怀，项学军，乔 锐，郑元喜

0 引言

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是心血管疾病的主要危险因素[1-2]。过去数十年中，研究者们已经开发了几种新型抗糖尿病药物，其中，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)从开发之初始终显示出良好的心血管保护作用[3-7]。DAPA-HF研究表明，达格列净治疗对于射血分数降低的心衰(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者，无论是否合并有T2DM均可以降低其心血管和全因死亡率[8]。

与此同时，高血压病也是T2DM的常见合并症[9]。大量研究表明，与未合并高血压的糖尿病患者相比，合并高血压的糖尿病患者心血管风险更高[10-12]。研究显示，除降低血糖水平外，SGLT2i还可降低血压水平，使患者额外获益，这可能与其具有利钠和利尿作用有关[13]。然而，这些益处是否也存在于中国人群中尚未明确。此外，SGLT2i对预防和治疗高血压病合并冠心病患者的临床疗效也不确切。

T2DM及高血压患者常常合并冠心病，且病变情况可能更加严重、复杂，进而引起更多临床不良事件[11-12]。针对经冠脉造影或冠脉CTA证实明确存在冠心病的T2DM患者，达格列净是否能够改善患者临床预后、高血压病患者是否额外获益目前尚缺乏来自真实世界的临床证据。本项回顾性研究旨在探讨达格列净对合并有冠心病的T2DM伴有高血压病患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年11月至2021年1月在安庆市立医院心血管内科住院并接受冠心病治疗的冠心病合并2型糖尿病的患者共计101例。按照是否应用达格列净进行T2DM治疗分为达格列净组(n=50)和接受传统糖尿病治疗方案的对照组(n=51)。随后合并高血压病亚组分析中，根据既往合并高血压病病史或此次在院期间证实为高血压病诊断的患者进行纳入，共计61例。按照是否接受达格列净治疗分为达格列净组(n=33)和接受传统糖尿病治疗方案的对照组(n=28)。本研究经医院伦理委员会批准[医院伦理(2022)第34号]。

1.1.1 纳入标准 ①经临床表现、心电图结合冠脉CTA或冠状动脉造影检查，根据狭窄≥50%的冠状动脉病变血管数分为单支病变及多支病变，观察病变类型及病变钙化程度；②接受冠心病标准治疗方案；③典型糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验2 h血糖≥11.1 mmol/L[14]。

1.1.2 排除标准 ①严重肝、肾功能损伤(ALT大于正常上限3倍，肌酐大于225 μmol/L)者；②1型糖尿病者；③近半年发生酮症酸中毒者；④合并病毒或者细菌感染造成的身体功能障碍者；⑤经常反复出现低血糖以及合并甲状腺疾病者等；⑥预计寿命不足1年者；⑦对达格列净不耐受或过敏者。

1.2 临床资料收集 记录患者一般资料(年龄、性别、个人史等)、既往病史等情况。记录住院后的实验室检查资料，包括血细胞分析、心肌酶谱、N末端B型脑钠肽前体(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)、肝肾功能等。临床用药情况：包括他汀类药物、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂或血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)等应用情况。

1.3 冠状动脉造影及冠脉CTA检查 采用经股动脉或桡动脉方法，多体位、多角度投照，充分显示病变血管。冠脉造影及冠脉CTA均根据狭窄≥50%的冠状动脉病变血管数分为单支病变及多支病变，观察病变类型及病变钙化程度后行介入手术，手术具体方式及术中用药由术者决定。

1.4 评价指标 终点事件为随访期间再住院情况、全因死亡以及主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)(心源性死亡、非致死性心肌梗死、心衰恶化、心绞痛发作并行再次血运重建、支架内血栓形成及支架内再狭窄)情况。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料的比较 两组患者在年龄、诊断、性别构成、合并疾病病史、实验室检查、超声心动图检查及多支血管病变情况等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。在药物使用方面,达格列净组患者ARNI使用的比例高于对照组(26.00%vs.11.76%,P=0.067)，同时前者利尿剂的使用比例略高于后者(26.00%vs.13.73%,P=0.122)，但差异均无统计学意义。此外，两组患者在钙拮抗剂、β受体阻滞剂等用药方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者随访情况比较 180 d临床随访可见，达格列净组总体MACE事件发生率低于对照组(6.00%vs.17.65%，P=0.071)，但差异无统计学意义。对不同MACE事件进行分类分析发现，对照组中2例(3.92%)患者发生心源性死亡，达格列净组无死亡病例发生，但差异无统计学意义(P=0.495)。对照组心衰再发比例较达格列净组高(4.00%vs.9.8%，P=0.436)，对照组再发心梗比例也高于达格列净组(1.96%vs.0，P=1.000)，但差异均无统计学意义。两组中各有1例患者接受血运重建，差异无统计学意义(2.00%vs.1.96%，P=1.000)。见表2。

表2 两组患者随访相关情况[例(%)]

2.3 相关危险因素COX分析 对纳入的全部病例进行COX析因分析，纳入因素包括是否使用达格列净、性别、是否有急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS)诊断、是否合并有冠脉多支血管病变、药物治疗中ACEI/ARB及ARNI使用情况、是否合并高血压病史以及是否诊断为HFrEF等相关因素。结果显示，使用达格列净是总纳入人群MACE的独立保护因素(HR=0.166，95%CI:0.026～0.953，P=0.047)，其他因素与事件发生无相关性(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者相关因素COX分析

2.4 合并高血压病患者亚组分析中两组患者临床基线资料的比较 两组患者在年龄、诊断、性别构成、既往合并疾病、入院后相关实验室检验、合并多支冠脉病变及临床用药等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 高血压病患者亚组基线资料情况

续表4

2.5 合并高血压病患者亚组相关危险因素COX分析结果 对高血压病患者亚组分析中发现，达格列净组有2例(6.06%)患者因出现心衰再住院，对照组中有1例(3.57%)出现心源性死亡，4例(14.29%)出现心衰再住院，还有1例(3.57%)患者出现再发心肌梗死。将包括是否使用达格列净、性别、是否为ACS诊断、是否为多支血管病变、药物治疗中ACEI/ARB及ARNI使用情况以及是否合并有HFrEF等相关因素进行COX析因分析，结果显示，使用达格列净为MACE事件的保护性因素(HR=0.086，95%CI：0.060～0.793，P=0.038)，其他因素与事件发生无相关性(P>0.05)。见表5。

表5 合并高血压病患者亚组相关危险因素COX回归分析

3 讨论

达格列净的研制初衷在于控制血糖。Bailey等[15]发现联合应用达格列净对二甲双胍单药治疗血糖控制不佳患者，可以有效降低糖化血红蛋白水平并且不增加低血糖风险。此后，研究者们发现了达格列净可以在合并T2DM的心血管病患者中使患者得到额外心血管获益[4-5]。

高血压常与T2DM合并存在[16-17]，患病率高达75%[18]。高血压与糖尿病患者的不良预后相关[9]。达格列净是一种新型降糖药物，通过抑制肾近曲小管中的SGLT2增加尿糖排泄。此外，基础实验和临床研究表明，达格列净可增加尿钠排泄，起到控制血压、改善心血管患者临床预后的效果[18-19]。

Kario等[20]发现，与安慰剂相比，SGLT2i治疗可以显著降低诊室血压，在2型糖尿病患者中，SGLT2i与抗高血压药物联合使用可显著降低24 h动态血压监测中患者的日间和夜间收缩压。一项荟萃分析显示，SGLT2i使患者24 h动态收缩压和舒张压分别降低3.76 mmHg和1.83 mmHg[3]。

本研究纳入101例合并T2DM的冠心病患者，全群体分析结果显示，使用达格列净患者在基线资料、用药、实验室检验等方面差异无统计学意义。组间随访期间总体MACE事件虽然并未体现出统计学意义，但达格列净组MACE发生率略低于对照组。这一结论和现有的包括DECLARE-TIMI 58研究结果类似，该研究显示，达格列净与安慰剂相比，显著降低心衰再住院或心血管死亡复合终点比例达到17%，达格列净还能够降低MACE，但差异未显示出统计学意义[4]。虽然本研究并未体现达格列净对降低MACE的贡献，但是在加入时间变量后进行的COX析因分析显示，达格列净是MACE事件的独立保护因素。

在合并有高血压病的亚组研究中显示，使用达格列净患者并未增加降压药物种类，此后我们同样将多重危险因素进行COX析因分析，结果显示，达格列净的使用是接受冠心病治疗的T2DM伴高血压病患者中远期(180 d)MACE的独立保护因素。与之前达格列净与高血压相关研究所关注的降低血压水平的关注点不同，本研究关注于冠心病合并T2DM的高血压病患者应用达格列净治疗后的临床获益。Heerspink等[21]研究认为，SGLT2i独特的增加尿糖排泄的机制，使得SGLT2i也可以减轻体重，同时由于尿糖增加产生的渗透性利尿和利钠作用有助于减少血容量，患者收缩压和舒张压分别降低4～6 mmHg和1～2 mmHg，这可能是心血管获益的基础。该研究结果也能够从机制上解释本研究中达格列净除了针对冠心病、T2DM本身的疗效，还存在针对高血压的潜在治疗获益。而无论是冠心病、T2DM，针对其本身合并的高血压病的治疗，都能够让患者在血压水平得到有效控制后改善其临床预后。

综上所述，本研究结果显示，达格列净是冠心病合并T2DM患者的保护因素，达格列净可以更为有效地降低冠心病合并T2DM的高血压病患者中远期MACE的发生率。但是，本研究属回顾性单中心研究，样本量不足。后续仍需多中心、大样本、前瞻性的研究来进一步验证本研究结论。