6 例混合性生殖细胞肿瘤临床病理分析

陈荏槐，苏小洁，郑金花，朱新宇，曹伟强，崔小光，陈昌伟（东莞东华医院病理科，广东东莞 523110）

混合性生殖细胞肿瘤（MGCT）是由两种或两种以上恶性生殖细胞肿瘤成分组成的肿瘤，约占所有恶性生殖细胞肿瘤的10%～20%，由于发病率低，易误诊。本文总结了6 例MGCT 的临床病理特征，以提高临床或病理医师对MGCT 的认识。

1 资料和方法

1.1 病例

收集2000-2020 年东莞东华医院收治的MGCT 6例，男3 例，女3 例，患者术前均未行治疗，且有详细的临床病理资料。

1.2 方法

所有标本均经10% 中性福尔马林固定，石蜡包埋，3 μm 厚连续切片，行HE 和免疫组化染色检测。免疫组化一抗AFP、hCG、CDll7、OCT3/4、CD30、Glypican‐3（GPC3）、CKpan、D2‐40、SALL4 等均购自基因公司，按说明书进行操作，采用EnVision 两步法染色。

2 结果

2.1 临床病理特征

本组6 例MGCT 中男3 例，2 例病变位于睾丸，1例位于纵隔；女3 例，病变均位于卵巢。病理诊断均为MGCT，治疗均以手术切除，5 例术后辅助化疗，1 例死亡，1 例失访，余4 例均存活，未见复发。详见表1。

表1 6 例混合性生殖细胞肿瘤临床病理特征

2.2 病理检查

6 例肿物最大径1.5～17.5 cm，切面因不同的GCT而异，呈囊性、实性（图1a）或囊实性，病变为成熟性畸胎瘤（mature teratoma,MT）时，多为囊性。

6 例HE 形态包含以下2 种或2 种以上的GCT 成分，MT 由分化成熟的2～3 个胚层构成，NGC 主要由合体滋养细胞及细胞滋养细胞构成（图1b）。未成熟性畸胎瘤（IMT）（图1c）含有不等量的原始神经管结构。D 或S 肿瘤细胞则比较单一（图1d），细胞圆形或多变形，胞浆丰富、透明，核大，核膜较清晰，核分裂象易见，核仁较明显，部分区域肿瘤间质伴淋巴细胞浸润，局灶可见坏死。YST（图1e）形态谱较广，呈微囊状、腺管状、乳头状或疏松网状等结构生长，未见明显的S‐D 小体。EC 由巢状或片状的原始生殖细胞组成，胞体较大，胞浆嗜双色性，核居中，核膜粗糙、异型性大，核仁明显，核分裂及病理性核分裂易见。

免疫表型YST 成分表达AFP、GPC3、CKpan、SALL4，而CD30、D2‐40 及OCT3/4 阴性，D 或S 成分表达CD117、D2‐40、SALL4 和OCT3/4（图1f），不表达CKpan、CD30、CD45，EC 成分表达CKpan、0CT3/4、CD30、SALL4，不表达CD117 及D2‐40，NGC 表达CKpan 及HCG，不表达0CT3/4 及CD30。详见表2。

表2 混合性生殖细胞肿瘤中各种生殖细胞肿瘤成分的免疫组化特点

图1 混合性生殖细胞肿瘤大体、镜下HE 形态及免疫组化特点

3 讨论

MGCT 由两种或两种以上生殖细胞肿瘤构成的恶性生殖细胞肿瘤，主要发生于性腺（卵巢[1‐2]或睾丸[3‐6]），发生于性腺外的仅占2%～5%，一般被认为是胚胎发育过程中因迷路未能迁移至性腺部位而残留于他处的原始生殖细胞发生的肿瘤，最常见于身体中线部位，如纵隔、腹膜后等部位，少数也可发生位于直肠、肝、胰腺、前列腺、子宫内膜等部位[7‐15]，其临床病理特征及组织病理学形态与性腺的MGCT 基本相同。本文5 例位于性腺，1 例位于纵隔。生殖细胞肿瘤好发儿童或青年人，本文6 例以青年人为主。发生于性腺者多表现为一侧阴囊或附件占位，患者可有睾丸疼痛、腹部不适、发热、体质量下降或相应激素上升引起的症状，若未行相关影像学检查易漏诊或误诊，如本文例1 因右侧阴囊肿大伴持续性疼痛，第一次住院误诊为睾丸炎，仅对症处理，症状稍好转后出院，但病因未能去除，故患者很快又再次入院，此时医生才想到睾丸肿瘤的可能。若肿瘤位于一侧卵巢且伴有β‐hCG 异常升高时易误诊为异位妊娠，此时需结合患者性生活时间、有无避孕措施及相关影像学资料综合判断。发生于性腺外者，多表现为相应器官受压或功能紊乱引起相应的症状，如发生于鞍区的MGCT 常侵犯视交叉或视神经，引起视力下降甚至失明等。本文例6 发生在纵隔，因肿物较大压迫肺及心血管系统等重要器官而表现为顽固性的胸腔积液及咳嗽，若未行CT 等相关影像检查时容易误诊为结核性胸膜炎。

肿瘤标记物检测是GCT 筛查简便的方法，如SALL4 在鉴别GCT 和非生殖细胞肿瘤中具有重要价值，β‐hCG 和AFP 的检测对于区分生殖细胞肿瘤亚型具有重要的提示作用[16‐17]，如β‐hCG 升高常提示含NGC成分，AFP 升高则提示含YST 或T 成分，两者都升高多见于MGCT，但并非所有病例都会有相应肿瘤标记物的升高，没有肿瘤标记物的升高并不能除外MGCT，如本文6 例术后病理均证实为MGCT，但只有2 例表现为肿瘤标记物升高，其中例1 AFP 升高，例4 β‐hCG 升高，故肿瘤标记物只能作为辅助诊断的参考指标，并不能作为确诊的工具，临床医师应该理性对待。

由于性腺外的MGCT 与性腺的组织病理学形态基本一致，故本文主要阐述卵巢发生的MGCT，2020年最新版的女性生殖道肿瘤WHO 分类中[18]将MGCT定义为包含两种或两种以上恶性生殖细胞肿瘤成分，所谓的生殖细胞肿瘤成分主要包括5 大类，即D（在睾丸称为S）、T（MT与IMT）、YST、EC 及NGC。其中D是卵巢最常见的恶性生殖细胞肿瘤，切面鱼肉样，常伴出血及坏死，当出现沙砾样钙化则需广泛取材，判断是否伴发性腺母细胞瘤。镜下肿瘤细胞大小形态较一致，少数病例可出现合体滋养细胞，本文例2 及例3 主要的成分为D 或S，瘤细胞大小相对一致，其中例3 含有少量合体滋养细胞，但不含细胞滋养细胞，故不宜诊断含有NGC 成分。其次T 分为成熟性（MT）与未成熟性（IMT），MT 为卵巢最常见的良性肿瘤，占卵巢所有肿瘤20%，镜下可见3 个胚层来源的成熟组织，多以外胚层组织为主，可发生恶变，最常见的为鳞状细胞癌，亦可为恶性黑色素瘤[19]、未分化癌[20]等。本文例1、例5 及例6 均含有T 成分，而例6 含有少量IMT 成分，IMT 的诊断需出现原始的神经管，根据镜下未成熟神经上皮的量可分为1 级、2 级和3 级或分为低级别（1 级）及高级别（2 级和3 级），镜下典型的原始神经管比较容易识别，但不典型时容易漏诊或误诊，如出现实片状的深染嗜碱性的细胞时需认真阅片仔细寻找有无原始的神经管形成，因为原始的细胞往往缺乏分化呈实片状分布，故出现原始的细胞常常提示含有IMT的成分。当出现管状结构时，需仔细甄别是原始的神经管还是T 的肠管等其他管状结构，若为肠的腺管，则腺上皮细胞比较成熟，无明显异型性及核分裂；若腺上皮伴有低级别或高级别上皮内瘤变，此时免疫组化对诊断有辅助作用，IMT 会表达SALL4 等幼稚的标记，而伴有上皮内瘤变的腺上皮则不表达。另外含有YST 成分的几乎所有患者血清AFP 水平都升高，镜下形态较复杂，其中S‐D 小体为YST 特征性的形态之一，出现了具有诊断意义，本文例1、例2、例5 及例6 均含有YST 成分，虽然均未见明显的S‐D 小体，但结合其腺管状、囊状等复杂结构及表达AFP 足以做出正确诊断。最后，含有NGC 成分的患者血清β‐hCG 常明显升高，若为女性易被误诊为异位妊娠，此时临床医生应详细询问病史，若患者否认性生活则要考虑NGC 或含有NGC 的MGCT 的可能。MGCT 最常见的为无性细胞瘤与卵黄囊瘤的混合，亦可为其他混合形式，本文6 例均可见多种混合形式（详见表1）。病理报告中应注明MGCT 每一种成分及占比，因为这样有助于临床制定相应的术后化疗或放疗方案。

MGCT 的鉴别诊断主要是在各种成分之间进行鉴别，除了形态之外，免疫组化是进行鉴别诊断的重要手段（详见表2）。当然还需与以下疾病进行鉴别：（1）淋巴瘤。当肿瘤成分为无性细胞瘤且间质伴有多量淋巴细胞时需除外淋巴瘤，淋巴瘤往往单一表达B 或T 系的标记且缺乏无性细胞瘤的瘤细胞，免疫组化标记后鉴别不难。（2）子宫内膜样癌或转移性腺癌。当病变位于子宫内膜或成分为YST 且以腺管样结构为主时，需结合影像学资料、患者病史及相关的免疫组化结果进行鉴别诊断，病变位于子宫内膜的MGCT 或子宫内膜样癌均可表现为子宫内膜不均匀增厚或宫腔有占位，但子宫内膜样癌常表达Vimentin、ER、PR，若为转移性肠腺癌，会强而弥漫表达CDX2、CK20，若为转移性肺腺癌，则表达TTF‐1、NapsinA 或CK7,若为转移性前列腺癌（肿物位于睾丸）则表达PSA、P504S，子宫内膜样癌及转移性腺癌均不表达AFP 及SALL4。（3）透明细胞癌。当成分为YST 且瘤细胞胞浆透亮时需鉴别透明细胞癌，透明细胞癌多发生于年长者，而MGCT 多发生于年轻人，透明细胞癌常常表达NapsinA、HNF‐1β 或P504S，而YST 则不表达。（4）淋巴上皮瘤样癌。当发生于睾丸成分含经典型精原细胞瘤时需除外淋巴上皮瘤样癌，精原细胞瘤表达SALL4、OCT3/4、D2‐40，而淋巴上皮瘤样癌不表达。（5）幼年性颗粒细胞瘤。当成分含YST 且实性片状生长时需除外幼年性颗粒细胞瘤，两者均好发年轻人，但YST 结构多样、复杂，若穿刺时因组织较少，诊断时需扩展思维，当然免疫组化可资鉴别，幼年性颗粒细胞瘤表达inhibin‐α,Calretinin，不表达SALL4、OCT3/4。（6）黑色素瘤。黑色素瘤是模仿大师，故诊断困难时需开具黑色素瘤相关标记进行鉴别诊断，如HMB45、S100，黑色素瘤多发生于皮肤或黏膜，发生于性腺者多为转移性，当然生殖细胞肿瘤不表达色素的标记。

MGCT 的治疗主要是手术结合术后化疗，因多数患者为年轻人，故目前主要推荐保留生育功能的手术治疗，即保留子宫只行患侧附件切除术，因为研究表明切除子宫及双侧附件并不会改变预后，除非病变累计双侧附件，病理分期较高的患者亦可采用该治疗方法。术后最常用的化疗方案为BEP（博来霉素、依托泊苷、顺铂）方案或BVP（博来霉素、长春新碱、顺铂）方案，但目前MGCT 尚无统一的预后评价体系。本组6 例中每例的组织学类型均不相同，其中例1 和例6 包含了3 种肿瘤成分，相当罕见，而其余4 例只包含2 种成分，6 例中除例3 单纯行手术切除外，其他5 例均行手术切除及辅以术后化疗，主要采用BEP 或BVP 化疗方案，除例6 于治疗17 个月后因呼吸衰竭死亡，例5 随访24 个月肿瘤无复发失访外，其他4 例均存活，肿瘤未见复发。例6 肿物位于纵隔，纵隔是心、肺等重要器官所在地，肿物体积较大且患者伴有胸水、呼吸困难等压迫症状，故手术难度大，肿物完整切除的可能性非常小，所以尽管患者术后辅以化疗，但肿瘤很快复发，患者终因呼吸困难而死亡；而肿物位于睾丸或卵巢的手术难度则相对较小，预后也相对较好，除非已经出现了转移。