CO2 冷冻联合钳夹治疗婴幼儿淋巴结瘘型气管支气管结核的疗效和安全性研究

赵艺迪 张同强 刘福军 徐勇胜 郭伟

儿童结核病中约50%的患者发生在婴儿和5岁以下的儿童中［1］，46%的儿童结核病是原发性肺结核［2］。其中，气管支气管结核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是儿童肺结核最常见的合并症，占40%以上［3］。在5岁以下儿童TBTB中，淋巴结瘘型TBTB占73.4%～96.43%［3-4］。淋巴结瘘型TBTB易压迫和阻塞气管支气管，导致气管支气管管腔狭窄，分泌物引流不畅，易形成阻塞性肺炎、肺不张，甚至造成肺损毁等严重合并症，从而影响肺功能和肺发育。TBTB临床病程复杂、进展多样，抗结核药物不易渗入气管支气管结核病灶，尽管进行了充分的抗结核治疗，但90%以上的患者仍会出现气管支气管狭窄［5］。因此，婴幼儿TBTB早期支气管镜介入治疗极其必要。CO2冷冻联合钳夹作为一种治疗手段，能加快管腔病灶愈合及预防TBTB引起的进行性支气管狭窄［6］。因此，本研究旨在阐述支气管镜CO2冷冻联合钳夹介入治疗对婴幼儿淋巴结瘘型TBTB的疗效和安全性。

资料和方法

一、研究对象

采用回顾性研究方法，收集2012 年7 月至2020年7月于天津市儿童医院经病原学、病理学、影像学、纤维支气管镜确诊为淋巴结瘘型TBTB的患儿，共7例，年龄≤3岁。7例患儿均在全身抗结核药物治疗基础上接受支气管镜CO2冷冻联合钳夹介入治疗。详细记录研究对象的临床资料。患儿治疗前均与其监护人行书面知情同意，并告知操作方式、麻醉方式及治疗存在的风险，在监护人同意后签署纤维支气管镜介入治疗同意书。本研究经天津市儿童医院伦理委员会批准（2021-KY-06），并遵循《赫尔辛基宣言》的原则，所有研究数据已获得每例患儿家属的知情同意。

二、术前准备

纤维支气管镜冷冻介入治疗前，所有患儿均接受标准全身抗结核药物化疗1～2周，进行心电图、超声心动图、凝血功能、肝炎、梅毒、HIV 等检查。术前禁食禁水6 h；在开始手术前再次阅读患儿胸部CT摄片，了解肺部、肺门、纵隔淋巴结及支气管内病灶情况，在治疗前备好常用药品，如麻醉镇静药阿托品、咪达唑仑，局部止血药肾上腺素、冰/温生理盐水，抗结核药物异烟肼注射液等。

三、麻醉方式

采取局部麻醉配合复合镇静法。术前30 min肌肉注射阿托品0.01～0.02 mg/kg。术前采用2%利多卡因雾化吸入，静脉注射咪达唑仑0.2～0.3 mg/kg。进行纤维支气管镜介入治疗的过程中采用2%利多卡因喉咽部喷雾边进边麻的原则进行。操作过程全程监测患儿生命体征，内镜室中配备有急救设备及急救药。

四、仪器设备及操作方法

CO2冷冻介入治疗采用库兰冷冻仪器（型号K320，北京库蓝医疗设备有限公司）。操作方法为待麻醉起效后插入纤维支气管镜，进镜后依次检查会厌、声门、气管、健侧支气管、患侧支气管。对病变部位采取冻融+冻取治疗，病变较为明显的先用冻取的方法，探头接触到病变后踩下冷冻踏板，2～3 s后将部分病变组织取出，残留下的病灶或者以贴壁为主的病变，采用冻融的方法，将冷冻探头接触到病变部位后踩下脚踏开关启动冷冻，温度维持在-80℃～-70℃，每次冷冻时间为15～30 s，复温后再进入下一个冷冻-复温周期，同个部位进行2～3次冻融治疗后，将探头移至周边约5～6 mm处，反复进行以上操作，直至全部病灶都被冷冻，然后将冷冻探头取出。冷冻治疗完成后，利用异物钳钳夹方法对破溃入管腔的干酪样物质及遮挡管腔的肉芽组织进行清理，使阻塞的管腔开口暴露，通畅气道。局部给药操作方法是在冷冻、钳夹操作之后，予异烟肼注射液50～100 mg局部喷洒病变部位。3 d后再次复查支气管镜，如果病变阻塞气道仍明显，再次重复上述冷冻治疗，直至管腔较前明显通畅，遂结束本次住院的支气管镜介入治疗，出院随访。以上治疗均在常规抗结核化疗基础上进行，4例患儿采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺常规联合治疗2个月，再联合治疗异烟肼、利福平4个月，3例患儿因合并肺外结核（其中1例患儿合并结核性胸膜炎，2例患儿合并结核性脑膜炎）采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇常规联合治疗2个月，再联合异烟肼、利福平治疗10个月。

五、并发症及处理

若患儿在术中出现支气管黏膜少许出血，可予1∶10 000肾上腺素或冷生理盐水局部止血。若发生气胸、纵隔气肿等情况应及时行胸部影像学检查，必要时给予相应的处理。若发生气道痉挛，应立刻采用肾上腺素和糖皮质激素治疗，直至支气管痉挛得到有效控制。若患儿出现管腔水肿，严重者应立即吸氧，给予抗组胺药或静脉注射糖皮质激素，大气道严重狭窄者，禁用冷冻治疗。若术中发生大出血应行气管插管，开放静脉通道，静脉补液、输血纠正失血性休克，必要时静脉滴注垂体后叶素。

六、评价指标

1.咳嗽评分［7］：（1）无咳嗽（0分）：在病程中无明显咳嗽症状；（2）轻度咳嗽（1分）：偶发咳嗽，不影响日常睡眠和生活；（3）中度咳嗽（2分）：介于轻度和重度之间；（4）重度咳嗽（3分）：连续且频繁咳嗽，影响日常睡眠和生活。

2.介入治疗3个月后复查支气管镜下观察病灶大小并复查CT 气道阻塞改善程度，具体判定标准［3］：（1）显效：镜下瘘口愈合，支气管病变吸收≥2/3，管腔基本通畅，支气管黏膜光滑，复查CT显示支气管狭窄、支气管扩张、肺不张消失或肺部病变吸收≥1/2；（2）有效：镜下瘘口基本闭合，支气管病变吸收好转但＜2/3，管腔狭窄或阻塞情况较前减轻，支气管黏膜相对光滑，复查CT显示肺部病变有吸收但＜1/2；（3）无效：镜下瘘口未见闭合，支气管病变仅小部分吸收或无明显变化，管腔仍明显狭窄或阻塞，复查CT显示肺部病灶无吸收好转甚至加重。

七、预后评价

患儿自完成首轮介入治疗后每2周进行1次支气管镜检查，如果气管支气管内病变较前明显吸收好转，支气管镜下可见病变组织被大部分清除，管腔狭窄或阻塞情况较前减轻，支气管黏膜相对光滑，则终止支气管镜介入治疗，共3个月，并开始随访。如果介入治疗3个月后症状无明显改善，则延长介入治疗周期，继续以每2周进行1次支气管镜介入治疗，直到病灶好转开始随访。随访患者每月接受1次支气管镜检查，进行3～6个月随访。

结果

一、临床资料

患儿年龄范围为8 个月至3 岁，男6 例，女1例。7例患儿均有咳嗽伴肺部听诊痰鸣音，咳嗽持续时间5～70 d。3例患儿发热，体温在38.1℃～39℃，发热持续时间2 d至1周。5例患儿伴体质量不增。7例患儿中，4例患儿合并肺结核，2例患儿合并结核性脑膜炎，1例患儿合并结核性胸膜炎。入院时1例患儿存在肺不张，2例患儿存在肺气肿。所有患儿均无免疫缺陷病，有卡介苗接种史，4例患儿卡痕呈阳性。

免疫学检查显示：结核菌素皮肤试验（tuberculin skin test，TST）强阳性2例，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阳性3例。病原学结果显示：所有患儿痰涂片均阴性，肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage，BAL）结核分枝杆菌脱氧核糖核苷酸（tuberculosis deoxyribonucleic acid，TB-DNA）阳性3例，BAL行GeneXpert MTB/RIF检测阳性1例。

所有患儿经支气管镜联合组织活检病理诊断为淋巴结瘘型TBTB，病变部位以右侧肺叶为主，病理分期以破溃期为主。见表1。

7例患儿中，淋巴结瘘病灶共有11处，发生在右侧肺叶支气管病灶共9处，包括右主支气管1处、右肺中叶5处、右肺下叶3处。发生在左侧肺叶支气管病灶共2处，均累及左主支气管。多发病灶4例，单发病灶2例。所有患儿主要行冷冻联合钳夹治疗，介入次数为1～3次。

二、介入治疗效果

1.临床症状：介入治疗3个月后，5例患儿咳嗽评分从2分降为0分，治疗显效，2例患儿咳嗽评分从3分降为1分，治疗有效。体温均正常，咳痰、喘息、体质量不增、胸痛、神经损伤等临床表现均得到明显改善。介入治疗前5例伴体质量不增患儿，介入治疗后，3例患儿体质量增加3 kg，2例患儿增加2 kg。

2.介入治疗前后CT 检查比较：7例患儿介入治疗前胸部CT检查均提示异常，其中6例存在肺门和（或）纵隔淋巴结肿大（4例伴钙化）；6例伴肺部炎性改变；4例伴支气管阻塞；2例伴肺气肿；1例伴肺不张；1例伴少量胸腔积液。介入治疗3个月后，除2例患儿未复查CT，5例患儿复查CT 显示：肺门、纵隔肿大钙化的淋巴结、支气管阻塞、肺气肿、肺不张等表现与介入治疗前比较明显改善和好转。5例患儿中，4例患儿肺部病灶吸收≥1/2，治疗显效，1 例患儿肺部病灶吸收＜1/2，治疗有效。见图1～20。

图1～2 编号2患者，纵隔淋巴结肿大伴钙化，右侧中间段支气管阻塞，双肺散在实变伴粟粒状结节影，右肺下叶病变内散在钙化点，右侧胸腔少量积液（治疗前）图3～4 编号2患者治疗后，肺部病灶吸收≥1/2 图5～6 编号3患者，双肺弥漫性实变及结节样影，隆突下及右后纵隔区团块，右侧肺门增大，右主支气管变窄，右侧胸膜增厚（治疗前）图7～8 编号3患者治疗后，肺部病灶吸收≥1/2 图9～10 编号4患者，右肺及左肺下叶散在炎性实变，右侧胸膜增厚，双腋下淋巴结增大（治疗前）图11～12 编号4患者治疗后，肺部病灶吸收≥1/2图13～14 编号5患者，右肺炎性实变伴钙化，以中下叶为著，右侧胸膜增厚，纵隔淋巴结增大伴钙化，右肺中叶及下叶支气管部分分支欠通畅（治疗前）图15～16 编号5患者治疗后，肺部病灶吸收≥1/2 图17～18 编号6患者，右肺中叶炎性实变，右侧胸膜增厚，右肺中叶支气管管腔欠通畅，纵隔淋巴结增大（治疗前）图19～20 编号6患者治疗后，肺部病灶吸收＜1/2

3.介入治疗前后支气管镜下表现比较：在全身抗结核药物治疗基础上联合支气管镜介入治疗，7例患儿中，显效5例，有效2例；11处病灶中，8处病灶治疗显效，3处病灶治疗有效。

5例治疗显效的患儿，2例处于破溃前期，3例处于破溃期，共8处病灶。破溃前期的2例患儿，1例镜下表现为气管支气管黏膜表面红肿、肥厚，呈外压型凸起伴白色干酪样物质；1例镜下表现为气管支气管黏膜表面红肿、肥厚，呈外压型凸起，无白色干酪样物质附着。2例患儿经介入治疗后，支气管腔内病变吸收≥2/3，阻塞管腔基本通畅，支气管黏膜光滑。破溃期的3例患儿，1例镜下表现为肉芽组织增生伴干酪样坏死物附着，1例镜下表现为单纯干酪样物质溢出，1例镜下表现为单纯肉芽组织。经介入治疗后，支气管腔内病变吸收≥2/3，阻塞管腔基本通畅，支气管黏膜光滑。

2例治疗有效的患儿，均处于破溃期，共3处病灶。其中1例患儿因右肺中间段下叶肉芽组织伴干酪样物质附着导致肺不张1个多月，经冻取联合钳夹进行病灶清除治疗，介入治疗3次后，镜下瘘口基本闭合，管腔狭窄或阻塞情况较前减轻，但支气管病变吸收＜2/3；1例患儿因右肺中叶肉芽组织伴干酪样物质附着导致支气管管腔狭窄，经冻取联合局部给药治疗，介入治疗1次后，管腔狭窄虽较前减轻，但管腔通畅＜2/3。具体见图21～34。

图21～27 CO2 冷冻介入治疗之前支气管镜下表现。图21为破溃前期镜下表现，可见局部气管支气管黏膜红肿，肥厚增生明显，外压型凸起不伴干酪样物质附着。图22为破溃前期镜下表现，可见局部气管支气管黏膜红肿，肥厚增生明显，外压型凸起伴干酪样物质附着。图23～25 为破溃期镜下表现，可见肉芽组织伴干酪样物质附着。图26为破溃期镜下表现，可见单纯肉芽组织。图2 7为破溃期镜下表现，可见单纯干酪样物质溢出。图28～34 CO2 冷冻介入治疗之后支气管镜下表现，可见镜下瘘口愈合，支气管病变基本吸收，管腔基本通畅，支气管黏膜光滑

三、介入治疗的并发症及预后

本研究7例患儿中，6例患儿在术中出现支气管黏膜少许出血，予1∶10 000肾上腺素或冷生理盐水进行局部止血后停止。2例患儿出现鼻出血，局部按压后出血停止。7例患儿介入手术时间为10～20 min，术中均无呼吸困难及血氧饱和度的下降。所有患儿术后均未出现气胸、纵隔气肿、气道痉挛、管腔水肿、大出血等严重并发症。所有患儿根据病情均随访3～6个月，除1例患儿失访，6例患儿均未见病灶复发。

讨 论

淋巴结瘘型是儿童TBTB的常见类型。近些年国内研究显示，淋巴结瘘型在儿童TBTB中的发病率逐渐升高，尤其在5岁以下儿童中占73.4%～96.43%［3-4］。而在国外研究中，儿童淋巴结瘘型TBTB发生率在33%～38%［8-9］，其原因可能是支气管镜常用于儿童支气管内梗阻时的诊断和预后随访，缺少TBTB进展过程中的发生率的统计。淋巴结瘘型TBTB的发病机制主要是致病菌易通过淋巴管发展成淋巴结结核，增生肿大的淋巴结易压迫局部的气管支气管黏膜、黏膜下层，造成局部缺血坏死，随着病程进展进而破坏肌层及软骨，最终穿透气管支气管壁，形成溃疡瘘口并不断向气管支气管内排出肿大淋巴结内的干酪坏死物和大量结核分枝杆菌。由于其特殊的发病机制，淋巴结瘘型TBTB易造成病变气管、支气管狭窄或完全闭塞，极易形成阻塞性肺炎、肺不张和肺部感染，严重者可造成肺损毁［3］。本研究中，1例患儿入院时伴发肺不张，2例患儿伴发肺气肿，1例伴发胸腔积液，1例伴发阻塞性肺炎，提示婴幼儿发病更危险。由于婴幼儿的气道更狭窄，更易被压缩，又因其年龄小无法准确表述症状，从而导致TBTB婴幼儿较年长儿或成人更易发生误诊、漏诊，导致病情延误。

TBTB最常见的结局是不可逆的气道狭窄，往往需要通过支气管镜介入技术或外科手术来恢复气道通畅［10］。在疾病早期根据病情选择合适的介入治疗能提高TBTB的治疗效果，减少支气管狭窄、闭塞、软化等的发生，从而避免外科干预［11］。目前在全身标准抗结核药物治疗基础上，淋巴结瘘型TBTB的介入治疗方式包括局部注药、钳取、冷冻、热消融［12］。冷冻治疗根据焦耳-汤姆逊效应（Joule-Thomson effect），高压气体或液体通过小孔释放绝热膨胀产生低温使局部组织坏死，可改善胶原合成，减轻瘢痕组织增生［13］。冷冻疗法包括冻融和冻切2种治疗方式。冻融是传统的冷冻疗法，即反复冷冻和解冻以诱导局部结核性肉芽肿组织及结核分枝杆菌菌体因组织细胞内的水分子迅速结晶成冰、细胞停止分裂并融解坏死；而冻切较冻融起效快，能较快地切除肉芽组织和坏死物，迅速恢复支气管的通畅。与热消融技术相比，冷冻治疗一般不损伤气道软骨，几乎不会发生气道穿孔，治疗后肉芽组织增生、纤维瘢痕形成率低，合并症较少见［14］，故相较于热消融等介入技术，冷冻治疗对淋巴结瘘型TBTB患儿可能更具有临床应用价值。本研究中所有患儿在常规抗结核药物化疗的基础上，对TBTB病灶采用CO2冷冻联合钳夹的介入治疗方法，所有患者在介入治疗1～3次后，呼吸道症状得到显著改善，CT影像学及气管、支气管镜下表现基本恢复到正常水平。所有患儿术中均无呼吸困难及血氧饱和度的下降，术后均未出现气胸、纵隔气肿、气道痉挛、管腔水肿、大出血等严重并发症。应用纤维支气管镜介入随访3～6个月，除1例患儿失访，6例患儿均未见病灶复发。可见，经支气管镜CO2冷冻联合钳夹介入治疗对婴幼儿淋巴结瘘型TBTB具有一定疗效和安全性，但目前关于婴幼儿TBTB介入治疗的研究还很少，CO2冷冻治疗研究更少。

Ni等［15］经支气管镜下N2O冷冻治疗9例婴幼儿TBTB，治疗次数为2～3次，均治疗有效，随访2～24个月未见病灶复发，该研究冷冻治疗结局、治疗次数和随访结果与本研究相近，但该研究中未明确患者TBTB类型。张慧珊等［16］对8例平均年龄为7岁的淋巴结瘘型TBTB患儿行支气管镜下冷冻治疗，介入治疗次数为1～3次，均治疗有效，该研究冷冻治疗结局、治疗次数与本研究相似，但该研究未进行长期支气管镜随访，且未对婴幼儿患者进行针对性研究。刘芳等［17］对69例婴幼儿淋巴结瘘型TBTB患儿行支气管镜钳夹、灌洗联合局部喷药治疗，介入次数中位数为6次，该研究中有6例患者因异物钳、活检钳不能彻底清除干酪样坏死物及肉芽组织而治疗无效。由此可见，CO2冷冻联合钳夹治疗婴幼儿淋巴结瘘型TBTB在提高疗效的同时还可以减轻婴幼儿频繁介入治疗的风险，具有一定的临床意义及价值。本研究分型明确，经支气管镜CO2联合钳夹介入治疗婴幼儿淋巴结瘘型TBTB疗效好且未出现严重并发症，需要注意的是，由于婴幼儿气管支气管发育尚不完善，气管直径较小、管壁较为薄弱，CO2冷冻介入治疗也具有一定风险，可能会引起气管支气管穿孔、气胸、呼吸困难等严重合并症，在操作时要求治疗医师熟练掌握治疗要点，控制好冷冻治疗的深度，并同时做好气胸、纵隔气肿、管腔水肿、大出血等应急预案。

综上所述，经CO2冷冻联合钳夹治疗婴幼儿淋巴结瘘型TBTB具有一定的疗效和安全性，适宜推广和应用。此外，这项研究可为医生在选择婴幼儿淋巴结瘘管TBTB的最佳治疗方法时提供更多的选择和经验。本研究的局限性在于样本量少且缺乏单纯药物治疗的前瞻性对照试验。在未来研究中，关于婴幼儿淋巴结瘘型TBTB冷冻治疗方法上，要增加样本量，进一步探索。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献赵艺迪：收集数据，起草文章；张同强、刘福军：收集数据，校对英文；徐勇胜：解释数据；郭伟：审阅文章，指导修改