社区获得性肺炎耐药现状研究进展

韦春蓥 穆 林

肺炎分为社区获得性肺炎(Community-acquired pneumonia，CAP)和医院获得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)。CAP是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎[1]。CAP在成人患者中随着年龄增加发病率上升，尤其是在老年患者中病死率较高。CAP的致病菌及其耐药性模式会随着地域、人群、时间、地区用药习惯的不同而不同。抗菌药物的不恰当使用或滥用，不仅促使了耐药菌的增加，还增加了治疗CAP的难度，延长了患者住院时间和增加了经济负担[2]。本文从近年来成人CAP在病原学变迁、耐药谱、致病菌耐药机制等方面进行综述，以期为临床治疗CAP提供参考，促进抗菌药物的合理使用，延缓耐药菌的产生，提高治疗有效率。

1 社区获得性肺炎的流行病学

肺炎是最常见的下呼吸道感染，根据2019年全球疾病负担(GBD)的研究数据显示[3]，下呼吸道感染影响了全球4.89亿人，其中<5岁的儿童和>70岁的老年人是受肺炎影响最大的人群。我国人口趋于老龄化，老年人因合并基础性疾病多、机体免疫力下降、呼吸道防御功能减退等因素，致其患病率及病死率较高。

2 成人社区获得性肺炎病原菌变迁

近年来，随着人口老龄化、合并基础疾病、广谱类抗菌药物及免疫抑制剂的使用的增加，病原菌分布发生改变。以往研究表明，社区获得性肺炎主要的致病菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等[4]，随着抗菌药的广泛使用，肺炎链球菌占比有下降趋势[5-6]，但近年国内外对CAP的研究发现，肺炎链球菌仍为CAP主要的病原菌，支原体的检出率也较高[7-8]。

既往研究显示肺炎支原体的感染率较低，可能因为支原体感染患者临床症状轻微，且有自限性，仅少数患者需要住院治疗，因此肺炎支原体的感染率被低估。但近年来有研究表明支原体为CAP主要的致病菌[4,8-9]，且支原体的混合感染很常见[8,10]，因此当治疗无效时可考虑给予覆盖非典型病原体的药物治疗。

有研究表明CAP中革兰阴性杆菌的感染率占比上升，超过革兰阳性菌，成为主要的致病菌，其中占比较高的为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌等[11-13]。国外有研究发现，革兰阴性菌与革兰阳性菌占比相当[7]，这也说明了病原菌构成与地域、人群、地区用药习惯有很大关系。

王敏[14]、杨静[15]等对老年CAP患者的病原学研究发现，随着年龄增加CAP的发病率上升，革兰阴性菌成为最主要的致病菌，且混合感染增多，致病菌耐药率增高，且容易反复感染。

3 成人社区获得性肺炎耐药性分析

近年来国内多项研究结果均表明：肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药耐药率较高，肺炎克雷伯杆菌对β内酰胺类抗菌药有较高的敏感性，铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌对多种抗菌药均有很高的耐药率，革兰阳性菌对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺有较高的敏感性，支原体对四环素类及喹诺酮类抗菌药有较高的敏感性[4,8,10-11]。以上研究结果提示，肺炎链球菌感染时首选药物可不再考虑大环内酯类药物，考虑选用四环素类及喹诺酮类抗菌药；肺炎克雷伯菌感染时可优先考虑选用β内酰胺类、β内酰胺酶抑制剂的复合制剂及氨基糖苷类抗菌药；铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌感染时要结合患者具体情况及药敏试验结果联合选用抗生素治疗。

与国内研究结果不同，在埃塞俄比亚[7]，对CAP患者的研究发现绝大部分肺炎链球菌对氯霉素和红霉素敏感，而对苯唑西林和四环素的耐药率较高，这也表明了细菌耐药性的差异与地域及地区用药习惯相关。国外对因慢性阻塞性肺疾病急性加重而住院的患者分离到的鲍曼不动杆菌的研究发现，鲍曼不动杆菌对阿米卡星、氨苄西林-舒巴坦的耐药率高于庆大霉素、亚胺培南和美罗培南[16]。

国内外研究均表明了多重耐药革兰阴性菌增多，甚至耐碳青霉烯类的多重耐药革兰阴性菌也逐渐增多，而这些菌株通常只对黏菌素敏感，而缺乏有效对抗这些多重耐药菌的药物，在许多情况下，这种多黏菌素一直是唯一的替代疗法[16-17]，因此开发其他能对抗多重耐药革兰阴性菌的药物则变得愈发迫切。

4 致病菌的耐药机制

近来国内外对CAP的研究均表明，多重耐药G-杆菌的检出率升高，因此研究耐药菌的致病机制及开发新的抗菌药物成为研究的热点。

大肠埃希菌是临床上常见的条件致病菌，也是医院感染的常见致病菌。国内多项研究结果表明[18-20]，产超光谱β-内酰胺酶(Extended-spectrum β-lactamasesi，ESBLs)的大肠埃希菌检出率上升，且产ESBLs的菌株对多种抗菌药的耐药率明显高于非产ESBLs菌株。产ESBLs大肠杆菌对β-内酰胺类、喹诺酮类药物的耐药率逐渐升高，可能是因为临床上考虑为大肠杆菌感染时多数选择β内酰胺类药物和喹诺酮类药物治疗有关。有研究结果表明了Ⅰ类整合子在产ESBLs大肠埃希菌中的分布比非产ESBLs大肠埃希菌中多得多[21]。另外有研究发现第三代头孢菌素能诱导产生ESBL[22-23]，因此当有肺炎克雷伯菌、大肠杆菌等导致的感染时应慎重考虑选用第三代头孢菌素。

肺炎克雷伯菌是广泛存在于自然界的条件致病菌，集中分布在胃肠道，少数在鼻咽，这些细菌可以进入血液循环或其他组织而引起感染，可引起泌尿系感染、菌血症、肺炎和肝脓肿等。国内对产ESBLs的肺炎克雷伯菌的耐药性研究发现，其对β内酰胺类、氨基糖苷类药物的耐药性与多种β内酰胺酶基因、氨基糖苷类耐药基因有关，超过一半的菌株检出2种及以上β内酰胺类耐药基因，检出的β内酰胺酶基因中，以blaTEM与blaOXA-10群检出率最高，菌株中rmtB基因检出率很高，rmtB基因可使所有的氨基糖苷类药物耐药[24]。16SrRNA甲基化酶属于ARMA基因家族，其编码一种阻止氨基糖苷类抗菌药物与16SrRNA结合的酶[25]，而16SrRNA甲基化酶对几乎所有氨基糖苷类药物都耐药。

鲍曼不动杆菌是一类机会性致病菌，可引起严重的社区获得性肺炎和医院获得性肺炎。而临床上多药耐药鲍曼不动杆菌检出逐渐增多，包括对碳青霉烯类抗菌药物耐药。其对碳青霉烯类药物的耐药机制主要有3种：细菌靶位的改变、进入细菌靶位的限制、酶对抗生素的失活。对鲍曼不动杆菌的研究发现[26-27]，鲍曼不动杆菌感染的暴发往往伴随着菌株基因型的突变(如OXA-23、OXA-24、OXA-51、OXA-58等)。除了这些水解碳青霉烯类D类β内酰胺酶外，新德里β内酰胺酶-1(NDM-1)也是导致耐药的重要因素，其与高度耐药和高死亡率相关[28]。

铜绿假单胞菌分布广泛，在潮湿环境中容易存活，因其容易定植在皮肤和黏膜上，容易导致免疫功能低下的患者感染。其对抗菌药物的耐药机制包括降低细胞内的抗生素浓度，改变靶部位，以及通过自身或获得的酶使抗生素失活，这都限制了抗生素的治疗选择。对多重耐药铜绿假单胞菌研究发现[29-31]，大部分菌株含有碳青霉烯酶基因，包括imp-1、dim-1、ndm-1、vim-2和vim-5，小部分含有16SrRNA甲基化酶基因。国外有研究表明，NDM-1是铜绿假单胞菌中最常见的碳青霉烯酶，OXA-51和OXA-23最常见于鲍曼不动杆菌[29]。

以上研究均表明了革兰阴性菌耐药率升高，且存在多种耐药机制，甚至为多重耐药菌，当临床上面临多重耐药革兰阴性菌感染时治疗也会变得愈发困难。因此临床上因加强对耐药菌的监测，合理选用抗菌药，提高治疗有效率。

5 结语

综上所述，社区获得性肺炎仍有较高的发病率和病死率，各地区的病原学及耐药谱因地域、用药习惯的不同而存在差异，但国内外研究均表明革兰阴性菌成为主要的致病菌，且多重耐药革兰阴性菌的检出增多，因此认识地区的流行病原学及耐药谱对于治疗至关重要。多重耐药菌的耐药机制与其产生多种耐药基因或菌株基因突变有关，检测各地区耐药基因,针对性选用抗菌药物有用助于提高治疗有效率。由于多重耐药菌的增多，全球急需开发有针对性的抗菌药物以抵抗耐药菌株，从而降低耐药菌感染导致的病死率。