原发性干燥综合征微小病变性肾损害伴亚急性间质性肾炎1例并文献复习

杨 晶 牛慧敏

干燥综合征(Sjogren syndrome,SS)是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。临床除有涎腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状，其血清中存在多种自身抗体和高免疫球蛋白，病理上以淋巴细胞浸润为特征[1]。本病也可累及肾脏、肺、神经系统等脏器系统，其中肾脏损害症状隐匿，容易漏诊，部分可进展为肾衰。

1 病例资料

患者，女性，44岁。主因“间断双下肢水肿1月余，加重8 d，发现肾功能异常1 d” 于2021年2月19日入院。患者1月余前无明显诱因出现双下肢水肿，且双下肢水肿逐渐加重，伴口干、尿量减少，尿量<400 mL·d-1，平卧位后气促。化验生化17项：白蛋白19.1 g·L-1，球蛋白44 g·L-1，尿素20.82 mmol·L-1，肌酐374 μmol·L-1；尿常规：蛋白3+，潜血2+，白细胞1+。患者自发病以来，精神、食欲、睡眠尚可，近1 d无尿，尿量<100 mL，体质量增加约14 kg。

入院时体格检查：体温36.2 ℃，脉搏62次·min-1，呼吸20次·min-1，血压119/73 mmHg，贫血貌，颜面部无浮肿，面颊部可见斑片状红色皮疹，胸骨下端无压痛，心肺腹未见明显阳性体征，双下肢重度可凹性水肿。既往体健，无贫血史及家族遗传病史。入院后查血常规：红细胞 3.20×1012L-1，血红蛋白 96 g·L-1，红细胞平均体积 91.9 fl，红细胞平均血红蛋白浓度 326.0 g·L-1；碳酸氢盐13.9 mmol·L-1；免疫球蛋白+补体：IgG 21.54 g·L-1，IgA 3.55 g·L-1，IgM 1.13 g·L-1，C3 0.5 g·L-1，C4 0.28 g ·L-1；24 h尿蛋白定量1.110 g(24 h尿量100 mL)；风湿抗体：抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗Ro52抗体阳性，抗双链DNA抗体、抗Sm抗体 阴性；抗中性粒细胞胞浆抗体：pANCA、MpoANCA、cANCA、PR3ANCA 阴性；抗GBM抗体阴性；血尿免疫固定电泳：各泳道均未发现异常单克隆条带；输血系列检测未见明显异常；腹部彩超：腹水(少量)，余未见明显异常；心电图、心脏彩超未见明显异常。完善肾活检后于3月1号病理结果回报：微小病变性肾病伴亚急性间质性肾炎(光镜结果见图1，电镜结果见图2，免疫荧光未见免疫复合物沉积)。后继续完善唾液流率、眼三项示：泪液分泌试验(左)2.00 mm,(右)3.00 mm；角膜染色(左)强阳性，(右)强阳性，支持干燥综合征诊断。后诊断为原发性干燥综合征微小病变性肾损害伴亚急性间质性肾炎。

a.肾小球系膜细胞和基质轻度增生，系膜区无明显嗜复红蛋白沉积(HE×100)；b.肾小管上皮细胞颗粒及空泡变性, 肾间质多灶状淋巴、单核细胞及浆细胞浸润，纤维化不明显，小动脉管壁增厚，管腔狭窄(PAS×400)；c.上皮下、内皮下无明显嗜复红蛋白沉积(PASM×400)；d.毛细血管襻开放，基底膜无明显增厚，未见钉突样结构，无系膜插入及双轨形成(Masson×400)。图1 患者肾活检光镜结果

a.毛细血管内皮细胞明显空泡变性，毛细血管襻开放,基底膜无明显增厚；b.脏层上皮细胞足突弥漫融合，有微绒毛变。图2 患者肾活检电镜结果

治疗：入院后给予保肾排毒、纠正酸中毒、利尿消肿等对症治疗5 d，治疗效果差，肾功能进行性恶化，少尿，不除外急进型肾炎，故加用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静点冲击治疗。患者水钠潴留明显，24 h尿量<400 mL，存在心力衰竭，于2月26日开始联合血液透析替代治疗。肾穿刺结果回报明确诊断后，根据肾活检病理结果选择泼尼松1 mg·kg-1·d-1，口服8周，调整激素为醋酸泼尼松片60 mg·d-1，晨饭后口服。治疗3周后复查血肌酐166 μmol·L-1，24 h尿量增加至1 780 mL，水肿减轻，3月18日停止血液透析。1月后复查24 h尿蛋白定量1.032 g(24 h总尿量为2 400 mL)。

2 讨论

本例中年女性患者，短时间内出现的肾损害，病情进展迅速，入院后完善相关检查，除外肾前性及肾后性因素所致的急性肾损伤。完善抗GBM抗体及ANCA检查，结果回报阴性，可除外抗肾小球基底膜肾炎及ANCA相关性血管炎所致的急进性肾炎。患者球蛋白高，以IgG升高为主，补体C3下降，血尿免疫固定电泳未见异常，不考虑多发性骨髓瘤肾损害。进一步完善风湿抗体检查，抗核抗体、抗干燥综合征A抗体(Anti-Sjogren syndrome A antibody，抗SSA抗体)、抗干燥综合征B抗体(Anti-Sjogren syndrome B antibody，抗SSB抗体)、抗Ro52抗体阳性，考虑结缔组织病所致肾损害可能性大，患者面颊部可见红色皮疹，经皮肤科会诊考虑为玫瑰痤疮，不考虑为盘状红斑。患者缺乏典型结缔组织病表现，结合相关抗体结果，完善肾活检检查及唾液流率、眼三项结果，最终明确诊断为原发性干燥综合征微小病变性肾损害伴亚急性间质性肾炎。

SS分为原发性干燥综合征(primary Sjogren syndrome，pSS)和继发性干燥综合征两类 ，前者指不具另一诊断明确的结缔组织病的SS，后者是指发生于另一诊断明确的结缔组织病，如系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus，SLE)、类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)等的SS。pSS肾损害的诊断目前尚无指南或共识，既往关于pSS的研究各中心采用的诊断标准不尽统一，多采用AECG2002年pSS分类标准，2016年ACR/EULAR公布的pSS分类标准采用评分制方式进行，敏感性为96%，特异性为95%[2-3]。pSS是一种慢性自身免疫疾病，其特征是存在多种针对器官和非器官特异性自身抗原的自身抗体。90%的患者血清中存在抗核抗体(ANA)，约有60%～90%和30%～60%的患者存在抗SSA和SSB抗体，但这些自身抗体不仅存在于pSS中，也可在其他自身免疫性疾病中发现，特别是SLE[4]。而在pSS的经典表现中，肾脏疾病可先于主观sicca综合征的发病，对于不明原因肾病综合征或肾小管间质性疾病的患者，即使没有主观的sicca综合征，也应明确SS的血清学或影像学证据[5]。

关于pSS肾损害的病理类型，由于对pSS的诊断标准不同，且对肾脏受累的研究较少，报道的pSS肾损害的患病率从2%到67%不等[5-7]。pSS累及肾脏主要表现为肾小管病变，其中肾小管间质性肾炎(Tubulointerstitial nephritis，TIN)是pSS肾损害最常见的组织学类型，其发病机制为活化的淋巴细胞浸润小管上皮，可表现为1型肾小管酸中毒、肾源性尿崩症、低钾血症或范可尼综合征，且近端肾小管损伤发生率远低于远端肾小管损伤[7-8]。而pSS患者的肾小球受累报道较少，其发病机制可能与免疫复合物沉积、经典补体途径激活导致C4消耗和冷球蛋白血症有关[9]，各中心报道的肾小球损害病理类型占比各不相同，其中膜增生性肾小球肾炎是pSS所致肾小球损害中最常见的病理类型，其余病理类型还包括膜性肾病、系膜增生性肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、微小病变肾病、偶发的新月体肾炎等[6,10-11]。本例患者肾小球与肾小管同时受累，且肾小球受累表现为较少见的微小病变型，这在pSS肾损害的病理类型上较罕见。

治疗方法上临床大多采用对症治疗，根据病变性质及严重程度酌情选用激素和(或)免疫抑制剂，但在免疫抑制剂的使用上仍存在争议，治疗方案缺乏大规模的循证医学证据[3]，pSS肾损害治疗在很大程度上取决于疾病的进展。目前，干燥综合征的治疗药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂三大类，免疫抑制剂中环孢素A、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、环磷酰胺等疗效较为确切，生物制剂主要是利妥昔单抗[12]。目前已有研究提出了pSS肾损害的潜在治疗靶点，如唾液腺上皮细胞、细胞因子信号转导及 B 细胞活化因子(BAFF)的过表达等，为pSS肾损害的治疗提供了新思路[12]。YANG等[5]报道显示，伴有微小病变的原发性干燥综合征采用糖皮质激素治疗后，使其伴随的相关肾病综合征症状得到缓解。吕芹等[13]报道显示，干燥综合征合并微小病变给予糖皮质激素联合吗替麦考酚酯使患者症状明显改善。而本例pSS患者肾脏受累明显，肾功能进展迅速，肾小球损害病理类型为微小病变型，肾小管损害表现为亚急性间质性肾炎，予糖皮质激素并静点碳酸氢盐纠正酸中毒及血液透析对症支持治疗，患者肾功能明显恢复，尿量增多，浮肿消退，脱离血液透析。可见对pSS肾损害的治疗，临床医生对不同患者治疗方案的选择各不相同。

在预后方面，与未发生肾损害的患者比较，pSS肾损害患者的死亡率增加，生存期显著降低，这可能与肾损害的病理组织学类型和发生淋巴瘤的倾向密切相关。pSS肾损害患者中，肾小管损害患者预后和临床结果相对较好，两种肾损害不同的发病机制可能是导致这一结果的原因[14]。抗SSA和抗SSB抗体在TIN患者中尤其常见，且与肾脏预后较差有关，慢性肾衰竭更可能发生在TIN患者中，而不是肾小球肾炎患者。初始肾功能不全较严重的患者更易出现良好的结果，特别是与冷球蛋白血症相关的膜增生性肾小球疾病患者[14-15]。这与TIN患者预后和临床结果相对较差的结论相悖，这可能是由于肾小球损害患者通常早期就出现高血压、大量蛋白尿和急性肾功能衰竭，故诊断较早；而间质性肾炎患者只出现轻度蛋白尿、无高血压和慢性肾功能衰竭，致诊断较迟，使其肾脏预后较差。本例患者早期就发生急性肾衰竭，肾损害原因不明情况下积极行肾活检，发现肾小球及肾小管同时受累，为原发病的诊断及治疗提供了方向，改善了患者长期预后，避免了发展至终末期肾脏病。

通过对该例原发性干燥综合征微小病变型肾损害伴亚急性间质性肾炎患者的临床资料的汇报和相关文献复习，希望为总结更多更好的治疗pSS肾损害的方案提供经验。