氩氦刀冷冻消融治疗肺黏液表皮样癌1例报告及文献复习

江 洋,彭昭文,易舒婧,尤海玲,冯高飞,刘传波,胡凯文

（1.北京中医药大学深圳医院肿瘤科，广东 深圳 518000；2.北京中医药大学东方医院肿瘤科，北京 100078）

肺黏液表皮样癌是一类罕见的肺部恶性肿瘤，最早在1952年由SMETANA首次报道，其发病率较低，约占原发性肺癌的1%～2%［1］，常见于30～40岁人群，以男性患者居多，儿童和青少年亦不少见［2］。肺黏液表皮样癌不同于类癌和腺样囊性癌等低度恶性肿瘤，部分可表现为高度恶性，进展快，易发生远处转移。对于肺黏液表皮样癌的治疗，目前尚无标准治疗模式，参考常规的非小细胞肺癌进行治疗，但治疗效果并不理想［3］。氩氦刀冷冻消融是肿瘤患者局部治疗的一项重要手段，广泛应用于不可切除的晚期肺癌患者，然而肺黏液表皮样癌因发病率低和临床病例少，国内少有相关文献报道。本研究报道1例术后复发且无法手术切除的高级别肺黏液表皮样癌患者，采用氩氦刀冷冻消融方法治疗，疗效较好，无进展生存期至2021年9月已达32个月，现结合相关文献资料复习，探讨该治疗模式的有效性和安全性，以期为肺黏液表皮样癌患者的治疗提供临床指导和参考。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，男性，59岁，因“诊断肺癌1年余，乏力1周”入院。患者2018年8月因出现咯血就诊于深圳市第九医院，肺部CT检查考虑右肺肺癌。同月就诊于中山大学附属第一医院，行右上肺肿物切除术，术后病理诊断：高级别肺黏液表皮样癌。2018年10月就诊于中国医学科学院肿瘤医院深圳医院，行培美曲塞+奈达铂化疗4周期，化疗后评价为疾病进展（progressive disease，PD）。2019年1月开始行单药奥西替尼治疗，1个月后评价为PD，予以多西他赛+顺铂+贝伐珠单抗治疗4周期，化疗评价为疾病稳定 （stable disease，SD），但患者因乏力、虚弱和口腔黏膜出血等不良反应拒绝进一步化疗，为求进一步中西医结合治疗，于2019年7月就诊于本院。入院时症状：神清，精神可，乏力，无头晕，无头痛，无咳嗽咳痰，无胸闷胸痛，无腹胀腹痛，大便稀溏，夜尿频数，睡眠差，纳差。

1.2 诊疗经过 入院时肺部增强CT示：两侧胸廓对称，右上肺纵隔旁见团块影，密度减低，CT值为29～43 Hu，胸膜边缘模糊，大小为68 mm×40 mm，增强后动脉期CT值为73 Hu，静脉期CT值为83 Hu，右肺门及纵隔可见淋巴结影（图1）。

图1 肺黏液表皮样癌患者术前CT增强影像Fig.1 Preoperative CT-enhanced images of patient with pulmonary mucoepidermoid carcinoma

1.3 诊断和治疗 患者临床确诊为肺黏液表皮样癌，根据2019年国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）颁布的第8版肺癌TNM分期标准，患者分期为T4N2M0，临床分期为ⅢB期。因肿瘤较大，侵犯纵隔，无法完全切除。2019年8月在CT下行右肺肿物氩氦刀冷冻消融术（图2）。2019年10月复查肺部CT：右上肺纵隔旁团块影较前明显缩小，密度减低，CT值为34 Hu，大小为23 mm×26 mm，增强后未见明显强化，右肺门及纵隔淋巴结亦较前缩小（图3）。

图2 肺黏液表皮样癌患者氩氦刀冷冻消融术中影像Fig.2 Intraoperative images of patient with pulmonary mucoepidermoid carcinoma during argon-helium knife cryoablation

1.4 随 访 患者术后定期于本院门诊口服中药养肺方（沙参、麦冬、天冬、五味子、白花蛇舌草和半夏等加减）进行益气养阴治疗，共32个月。定期于当地医院复查CT，肿瘤未见增大，评价为SD。近期因深圳新冠肺炎疫情原因未能来院诊疗，电话随访，无特殊不适，嘱继续口服中药调理。

2 讨 论

肺黏液表皮样癌是一类罕见的肺部恶性肿瘤。在影像学上，肺黏液表皮样癌CT表现为支气管内类圆形或分叶状肿块，伴有阻塞性炎症或肺不张，肿块密度均匀，增强扫描轻度强化［4］；PET-CT检查，肺黏液表皮样癌的标准摄取值（standardized uptake value，SUV）＞2.5，且随着恶性程度的增加和糖酵解增多，分化程度越低，SUV越高［5］。病理表现上，肺黏液表皮样癌是涎腺型恶性肿瘤，由黏液细胞、中间型细胞和表皮样细胞构成，根据形态学特征，将其分为低级别和高级别二大类［6］。低级别肿瘤中可见到黏液细胞、表皮样细胞和中间型细胞，未见核分裂；高级别肿瘤中黏液细胞少见，核分裂多见［7］。Ki67可作为判断肿瘤高低级别的一项指标，其表达越高，判定为高级别肿瘤的可能性越大，而高级别肿瘤因更易发生淋巴结转移且预后更差［8］。

肺黏液表皮样癌患者的临床表现不典型，主要表现为支气管刺激和堵塞，以咳嗽和咳痰为常见首发症状，随病情进展会出现咯血和胸痛等，若肿瘤病灶较小或位于周边，也可无症状［9］。对于肺黏液表皮样癌的治疗，早期无转移的患者，外科手术是首选方案［10］，完整切除病灶并纵隔淋巴结清扫对患者长期生存至关重要。失去手术机会的晚期患者，治疗方案同其他非小细胞肺癌。肺黏液表皮样癌患者的预后与其病理分型有密切关联，低级别癌远处转移率低，Ⅰ和Ⅱ期患者术后5年生存率可达100%［11］，且不须行术后辅助放化疗。而高级别癌的病理分型差，易出现远处转移，并且难以手术治疗，治疗方案选择含铂双药化疗，但是效果并不理想，5年生存期仅为11.8%［12］。近年来，有学者［13］将酪氨酸酶抑制剂应用于肺黏液表皮样癌的治疗中，大多数患者即使并没有EGFR基因的突变，也可取得一定的疗效，但是由于样本量不足还需进一步研究。

2005年国内首次报道通过冷冻消融治疗肺癌的案例［14］，与外科手术比较，冷冻消融作为一种微创外科治疗技术，具有更广泛的适应证，特别适用于高龄、无法耐受手术、全身多发转移失去手术机会和晚期肿瘤局部病灶进展而内科治疗无效的患者［15］。与其他微创消融如微波消融比较，射频消融具有减轻疼痛和激发肿瘤免疫效应等优势［16］。氩氦刀冷冻消融通过氩氦气为媒介，最低可将肿瘤组织迅速冷冻－196℃，而后升温到接近80℃，由此通过改变细胞内外渗透压直接损伤肿瘤细胞，破坏肿瘤微血管，在冷热交替的过程中再次加重血管内皮的损伤，引起机体产生免疫反应，诱发肿瘤细胞的凋亡。研究［17］显示：对于早期非小细胞肺癌，冷冻消融患者的5年生存率接近Ⅰ期肺亚叶切除术。在失去手术机会的晚期非小细胞肺癌患者的治疗中，氩氦刀冷冻消融仍旧可以提高患者的生活质量，延长患者无进展生存期和总生存期［18］。肺黏液表皮样癌发病率低，样本量小，冷冻治疗的效果尚不明确，但个案报道［19］仍可显示其是一种微创和安全有效的治疗方法。

图3 肺黏液表皮样癌患者氩氦刀冷冻术后复查增强CT影像Fig.3 Enhanced CT images of patient with pulmonary mucoepidermoid carcinoma after argon-helium knife cryoablatrom

肿瘤绿色治疗的核心是在保证患者生活质量的前提下带瘤生存，延长患者的生存期。将传统中医经典《黄帝内经》中所提到的：“大毒治病，十去其六；大积大聚，衰其大半而止”的理论融入到现代肿瘤的治疗中去，以现代科技手段如冷冻消融和血管介入等微创、无创的治疗方式治疗恶性肿瘤［20］。在治疗方式上，冷冻消融的冰球覆盖率的不同会影响生存期。早期非小细胞肺癌经完全消融，患者3年生存率、5年生存率和无进展生存率已与外科手术相当［21］，然而临床分期为ⅢB期和Ⅳ期患者由于多个病灶、病灶靠近纵隔大血管或肺功能较差等原因难以完全消融，只能进行部分消融，有别于传统认识，并非冰球越大，病灶消融范围越大，生存期越长。研究［22］显示：肿瘤核心区域冰球覆盖率＜70%的患者不良反应发生率更低，术后恢复时间更短，且生存期较冰球覆盖率＞70%的患者更长，其原因可能是晚期肺癌患者免疫力低下，损伤小且并发症少从而获得更长的生存期，但尚须进一步研究。而中医认为不完全消融可获得更佳疗效的现象与“护场”理论有关，通过PET-CT显像，恶性肿瘤与正常组织之间的“正邪交争”区域被认为是保护机体不被肿瘤组织侵犯的“护场”。研究［23］显示：不完全消融只消融肿瘤核心的高代谢区域，而保护了“护场”使得人体的正气充足，延长了患者术后生存期。绿色治疗强调对肿瘤患者进行全程的健康管理，对于冷冻治疗术后的患者根据患者中医证型的不同给予不同的中医治疗方案，可明显提高患者术后生存率［24-25］。

综上所述，高级别肺黏液表皮样癌是一类恶性程度高、预后差且易复发的罕见肺癌，临床表现不典型，诊断主要依靠病理和免疫组织化学检测。治疗方面，早期肺黏液表皮样癌患者可手术切除，但是晚期无法手术的患者，化疗效果不佳，采用局部冷冻消融联合中药口服治疗，或可探索出一条新的治疗路径，更好地改善患者生存质量并延长生存期。