抗Jo-1抗体和抗SRP抗体共存皮肌炎并发干燥综合征1例报告及文献复习

谭声海,袁 艺,张彦东,谷三炜,姜振宇

（吉林大学第一医院风湿免疫科，吉林 长春 130021）

特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）是一组骨骼肌非化脓性炎症性疾病，其特征是原因不明的近端肌无力。根据组织病理学结果，可以分为多发性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、包涵体肌炎（inclusion body myositis，IBM）和免疫介导性坏死性肌炎 （immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）［1］，通常可在 IIM 患者的血清中检测到一些特定的自体抗体，如抗氨基酰转运RNA合成酶抗体，包括抗Jo-1（histidyl）、PL-7（threonyl）、PL-12（alanyl）、 OJ（isoleucyl）、EJ（glycyl）、KS（asparaginyl）、Zo（phenylalanyl） 和Ha（tyrosyl）抗体，上述抗体阳性的患者通常表现为发热、肺间质病变、关节炎、“技工手”和雷诺现 象［2］。 抗 信 号 识 别 颗 粒 （signal recognition particle，SRP）抗体阳性的患者通常表现为肌炎急性或亚急性发作，通常累及心脏，但皮疹和肺间质病变少见，关节炎和雷诺现象极少见，并且对皮质类固醇治疗反应不佳［3-5］。目前对于双抗体阳性DM报道不多，仅见于极少数个案报道［6-8］，并发干燥综合征（Sjogren’s syndrome，SS）者，目前尚未见相关报道，其发病机制和详尽的诊治过程也鲜有提及。IIM患者中通常只能检测出1种肌炎特异 性 抗 体 （myositis-specific antibodies， MSAs），同时出现2种或2种以上MSAs极为罕见，原因不明。本研究报告1例抗Jo-1和抗SRP抗体双阳性的DM并发SS患者，该患者具有DM、IMNM和SS的共同临床表现，现对其诊疗经过进行分析，以增强风湿免疫科医生对此类疾病的认识，提升对该病的诊治水平。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，女性，52岁，因间断咳嗽、咳痰和气短伴全身乏力2个月于2021年1月1日入院。该患者于2个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰和气短，并伴全身乏力，咳嗽呈阵发性，与吸入刺激性气味无关，咳少许白色黏痰，伴呼吸困难，自觉全身乏力，活动后呼吸困难更为明显且进行性加重，遂至本院门诊就诊。肺CT提示：双肺散在炎变，其内有间质性改变。入住本院呼吸科，给予抗感染（氨苄西林、更昔洛韦和莫西沙星）治疗后咳嗽、咳痰和气短较入院时好转，但全身乏力症状未见明显改善，检测血清风湿免疫指标提示抗SSA/Ro52抗体异常，详细追问病史，患者病程中有口干和眼干症状，考虑患者肺间质改变与自身免疫性疾病有关，遂转至本院风湿免疫科继续诊治。既往史无特殊。

1.2 查 体 体温36.5℃，心率110 min－1，血压102/62 mmHg，呼吸频率20 min－1，一般状态尚可，口唇无发绀，胸廓对称，双肺呼吸运动对称，双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双手轻度“技工手”样改变，双肘皮肤色素沉着，双上肢肌力3级，双下肢肌力3级，双下肢轻度凹陷性水肿，余查体未见明显异常。

1.3 实验室检查 实验室检查指标中，抗Jo-1抗体和抗SRP抗体水平明显升高，其余检测指标如降钙素原、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasm antibodies，ANCA）筛查加确证、抗环瓜氨酸多肽（anti-cyclic citrullinated peptide，CCP）抗体+抗角蛋白抗体（anti-keratin antibody，AKA）+抗核周因子 （anti-perinuclear factor，APF）抗体、免疫固定电泳、感染标志物、呼吸道感染病原体、自免肝病IgG抗体9项和狼疮抗凝物等均未见明显异常。实验室检查结果见表1。

表1 双抗体阳性DM并发SS患者实验室检查结果Tab. 1 Laboratory inspection results of patient

1.4 影像学检查 胸部CT（2020-12-30）：双肺散在炎性病变，其内有间质性改变（图1A），纵膈和双侧腋窝多发淋巴结肿大。PET-CT（2021-01-04）：双肺炎性病变，部分呈间质性炎性病变；双侧肺门和纵膈（4R组）稍高代谢淋巴结影，较大者1.3 cm×0.8 cm，考虑炎性病变，双侧腋窝淋巴结显示放射性摄取不高；全身所示多处肌肉放射性摄取增高，标准摄取值（standardized uptake value，SUV）最大值3.9（图1B）。双大腿肌肉核磁共振（2021-01-13）：双侧大腿周围软组织内见条片状质子密度加权抑脂序列（proton-density/fat-saturated，PD-FS）高信号，双侧大腿周围软组织肿胀和渗出（图1C）。涎腺彩超（2021-01-07）：双侧涎腺实质弥漫性改变。超声心动图（2020-12-31）：三尖瓣轻度返流。

图1 双抗体阳性DM并发SS患者入院前胸部CT(A)、住院期间PET-CT(B)和双大腿肌肉核磁共振(C)影像Fig.1Images of chest CT before admission（A），PET-CT（B）and double thigh muscle MRI（C）during hospitalization of patient with double antibody positive DM complicated with SS

1.5 肌电图检查 肌电图结果显示：右侧上下肢呈肌源性改变，自发性活动增加，表现为尖波、纤颤、低振幅和短时间运动单元电位。

1.6 肌肉和唇腺组织病理形态表现 左上肢肌肉活检：肌束边缘可见少量小径成角肌纤维，符合肌萎缩表现；可见散在肌纤维变性和再生；散在数灶状淋巴细胞浆细胞和组织细胞浸润（图2A）；免疫组织化学染色：CD68（+），淋巴细胞毒抗体（lymphocytotoxic antibody，LCA）（+）。唇腺活检：仅见1个淋巴细胞浸润灶，符合口腔SS表现（图2B）。

图2 双抗体阳性DM并发SS患者肌肉（A）和唇腺（B）组织病理形态表现（HE，×40）Fig.2 Pathomorphology of muscle（A）and labial salivary gland（B）tissues of patient with double antibody positive DM complicated with SS

1.7 眼科专科检查和肺功能 眼表综合检查：右眼泪膜破裂时间，第一次破裂时间2.68 s，平均破裂时间5.31 s，等级2级；左眼泪膜破裂时间，第一次破裂时间3.06 s，平均破裂时间3.49 s，等级2级。诊断：干眼症（双）。肺功能：弥散功能重度降低，肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO）占预计值39.1%，肺泡弥散量重度降低，DLCO/肺泡容积（diffusing capacity divided by the alveolar volume，VA）占预计值49.8%，肺总量、残气量、残总比和功能残气量正常。

1.8 临床诊断和治疗过程 结合患者病史、体征和辅助检查，考虑该患者DM并发SS可能性大，治疗上给予醋酸地塞米松7.5 mg每日1次肌注，联合吗替麦考酚酯0.5 g每日2次口服，同时予以白蛋白输注、抗感染、祛痰和保肝等对症支持治疗。

治疗第2天，患者全身乏力症状较前稍减轻。查体： 体 温36.7℃， 心 率86 min－1， 血 压108/60 mmHg，呼吸频率20 min－1，双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双上肢肌力3级，双下肢肌力3级。将醋酸地塞米松调整为甲泼尼龙40 mg每日1次静脉注射。

治疗第3天，患者全身乏力症状较前减轻，偶有咳嗽，咳少许白痰。查体：体温36.5℃，心率88 min－1，血压 104/64 mmHg，呼吸频率 18 min－1，双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双上肢肌力3级，双下肢肌力3级。调整甲泼尼龙80 mg每日1次静脉注射。

治疗第4天，患者全身乏力症状较前明显减轻。查体：体温36.5℃，心率88 min－1，血压104/64 mmHg，呼吸频率18 min－1，双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双上肢肌力3级，双下肢肌力3级。患者肌电图及肌酶谱结果回报，考虑DM诊断明确，复查肌酸肌酶较前下降，继续当前激素治疗方案。

治疗第9天，患者全身乏力症状较前明显减轻，无咳嗽和咳痰。查体：体温36.7℃，心率82 min－1，血压 106/60 mmHg，呼吸频率 18 min－1，双侧语音震颤减弱，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音，双上肢肌力3级，双下肢肌力3级。

1.9 随访 患者出院后，按照2020年美国医学会最新DM诊断和治疗指南［9］，继续每日1次口服美卓乐68 mg，联合吗替麦考酚酯0.5 g每日2次、吡非尼酮200 mg每日3次口服，期间缓慢减少美卓乐剂量，至今连续随访5个月，DM症状明显控制，肺间质改变较入院时好转（图3），肌酸激酶已完全降至正常，可独立进行一般体力劳动。

图3 双抗体阳性DM并发SS患者随访第5个月胸部CT影像Fig.3Chest CT image of patient with double antibody positive DM complicated with SS in 5th month of follow-up

2 讨 论

IIM患者的血清中经常检测到一些自身抗体，其中部分抗体只在临床诊断为IIM的患者中才可出现，称为MSAs，与炎性肌病的亚临床表型和预后相关［10］。在IIM患者中也可检测到在其他结缔组织病中出现的自身抗体，称为肌炎相关性抗体（myositis-associated antibodies，MAAs），如 Ro52，通常在抗Jo-1、PL-12和PL-7抗体等阳性的患者中检测到，也常在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）等患者中发现，其与更严重肺间质病变、肌肉和关节受累有关联，且对免疫抑制剂的治疗反应不佳［11］。

抗合成酶综合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是IIM中最常见的类型，该综合征的特征是各种氨基酰转运RNA（transfer RNA，tRNA）合成酶的高度特异性抗体的存在，上述合成酶是细胞内的酶，在蛋白质合成中起关键作用，可将氨基酸连接到相对应的tRNA分子上。每种氨基酸均有不同的氨基酰基tRNA合成酶，并且在ASS中的自身抗体都针对一种独特的合成酶。抗Jo-1抗体的靶标是组氨酸-tRNA合成酶，将组氨酸结合到蛋白质中。抗Jo-1抗体是1980年描述的第一个肌炎特异性 和 ASS抗 体［12］。 CASCIOLA-ROSEN 等［13］研究显示：组氨酸转运RNA合成酶（histidyl-tRNA synthetase，HRS）N-末端（1～48个氨基酸）片段由颗粒酶B的切割产生，而HOWARD等［14］证实：HRS在体外具有诱导CD4+和CD8+T淋巴细胞、单核细胞及未成熟树突状细胞迁移的能力，趋化活性通过C-C趋化因子受体5（C-C chemokine receptor type 5，CCR5）介导。因此，HRS可能从受损的肌肉细胞中释放出来，经过其趋化而来的抗原呈递加工成抗原提呈，从而产生抗体，并使疾病持续发展。具有抗Jo-1抗体的患者较具有其他抗合成酶抗体的患者肌肉和关节更易受累。抗Jo-1抗体通常预示着更好的预后，可能是因为抗Jo-1抗体的患者通常比非抗Jo-1抗体的患者在病程中更早被诊断。

IMNM是IIM的一个亚型，临床常表现为急性、亚急性或出现严重的肌肉无力。抗SRP抗体在1980年首次被发现，由多肽链（相对分子质量72 000、68 000、54 000、19 000、14 000 和 9 000）和7SL RNA组成［15］，在新生多肽转运至内质网的过程中起重要作用。研究［16］显示：在IMNM患者中，抗SRP抗体几乎总是针对血清中相对分子质量至少54 000的SRP亚单位。有越来越多的数据［17］表明：抗SRP抗体是致病的，从血清阳性IMNM患者血浆中提纯的IgG可引起受体小鼠肌力下降，并有一定程度的肌纤维坏死和再生。在血清阳性的IMNM患者中，IgG1和C1q的存在以及C5b-9MAC19的形成证明了经典的补体级联反应被激活［18］。虽然抗SRP抗体作用于内质网表面的蛋白质，但研究［19］表明：SRP异位存在于肌肉纤维表面，可以直接被抗体靶向；抗SRP抗体可导致肌肉纤维萎缩，并增加肌肉萎缩因子编码基因的转录。此外，抗SRP抗体的存在可使成肌细胞产生的抗炎细胞因子白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）和白细胞介素13（interleukin-13，IL-13）水平降低。一些难治性抗SRP抗体相关性肌病患者［20-21］，经利妥昔单抗治疗后抗SRP抗体滴度明显降低，提示B细胞可能在抗SRP抗体相关性肌病的炎症过程中起致病作用，但其病理生理机制尚不清楚。

SUGIE等［6］报道1例DM患者，表现为大量胸腔积液并伴有间质性肺病，经治疗后伴发胃癌，行胃切除术后1年，患者死于进展性肺间质病变伴大量胸腔积液和胃癌多发性肝转移。VINCZE等［7］报道1例PM患者，初诊时患者血清中检测出抗Jo-1抗体，经糖皮质激素联合环磷酰胺治疗4年后，PM症状控制不佳，随后在该患者血清中筛查出抗SRP抗体阳性。MELGUIZO MADRID等［8］报道1例抗Jo-1和抗SRP抗体均呈阳性的PM患者，经治疗后肌肉症状和肌酸肌酶迅速改善，但逐渐出现进行性呼吸困难，因此推测双抗体阳性的患者预后不良。

本例患者因间断咳嗽、咳痰和气短伴全身乏力2个月入院，经抗感染治疗后咳嗽和咳痰较入院时好转，但仍存在全身乏力，病程中有口干及眼干症状，查体示双肺下叶Velcro啰音，双手轻度“技工手”样改变，双肘皮肤色素沉着，双上肢肌力3级，双下肢肌力3级，影像学提示双肺散在条片状和索状高密度影，以胸膜下区为著，肌肉病理提示肌束萎缩、变性和再生，唇腺病理提示淋巴细胞浸润灶＞1个，实验室检查显示抗Jo-1、抗SRP、抗SSA/Ro52和抗SSA-60抗体阳性，结合患者病史、体征和辅助检查，考虑DM并发SS诊断成立，给予糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗9 d后，患者全身乏力症状明显好转，提示患者对激素和免疫抑制剂反应良好，随访期间，激素缓慢减量，出院5个月后复查肌酸肌酶完全降至正常，查体示上、下肢肌力5级，肺CT示肺间质改变较前好转。综合以上资料，本例患者可明确诊断DM并发SS，治疗上传统的糖皮质激素联合免疫抑制剂仍然有效。

结合本例患者的临床特点及相关文献复习，本文作者认为：出现2种或2种以上MSAs的情况非常罕见，目前世界上仅有3例抗Jo-1和抗SRP抗体双阳性DM报道，并发SS则更为罕见，该类患者常表现为咳嗽、气短和乏力等非特异性症状，易被临床医生忽视，造成误诊和漏诊。在临床工作中，当出现肺间质改变［22］，且并发抗核抗体异常时应警惕自身免疫性疾病可能。此类患者对激素联合免疫抑制剂的治疗仍然有效，早期发现和及时治疗能够明显改善患者预后。