基于距离相关功能连接网络的机器学习模型在精神分裂症诊断中的价值

苏乾 赵睿 杨帆 刘怀贵

精神分裂症在全球发病率较高，其诊断主要基于临床医生的经验性评估，缺乏客观有效的生物学或影像学标志物，这给精神分裂症的早期发现带来了很大的困难[1-2]。目前，静息态功能MRI（resting state functional MRI，rs-fMRI）已被用于精神疾病的诊断研究，基于rs-fMRI 的脑网络分析能够刻画出有意义的静息态脑网络，其中功能连接（functional connectivity，FC）为构建准确、客观的精神分裂症诊断模型提供了基础[3-4]。近年来，人工智能的相关算法被广泛应用于rs-fMRI 数据的分析[5]。基于机器学习算法的多变量模式分析（multi-variate pattern analysis，MVPA）能够高效地检测不同条件下大脑功能连接空间分布模式的微小差异，有助于提高诊断模型的精确性[6-7]。有研究[8]显示，采用支持向量机（support vector machine，SVM）算法对精神分裂症进行基于FC 网络的分类诊断能够获得相对满意的结果。既往研究[9-10]中多采用基于Pearson 相关的FC（FC based on Pearson correlation，FCP）网络探究精神分裂症的异常脑区，但容易丢失脑区内多个体素构成的模式信息，且计算方法仅考虑线性关系。而基于距离相关的FC（FC based on distance correlation，FCD）网络作为新兴的刻画脑区间FC 的方法，能够表征脑区内各体素间的线性与非线性关系[11]，较FCP网络提供的信息更为丰富。目前尚未见采用FCD网络及SVM 对精神分裂症病人进行诊断的研究。本研究分别将 FCP网络、FCD网络、FCP和 FCD网络融合特征纳入基于SVM 算法的分类模型，评估模型对精神分裂症进行诊断的准确性，为构建精神分裂症的客观神经影像诊断模型提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集2018 年1 月—2020年12 月于天津医科大学总医院确诊的精神分裂症病人 103 例，纳入标准：①年龄 16～60 岁；②右利手；③由经验丰富的精神科医生以第4 版《精神病诊断和统计手册》（diagnostic and statistical manual-Ⅳ,DSM-Ⅳ）为标准诊断为精神分裂症。排除标准：①有MRI 检查禁忌证；②药物滥用者；③有严重的躯体疾病及颅脑外伤史。在MRI 扫描前采用阳性和阴性综合征评分（positive and negative syndrome scale，PANSS）量表对病人进行评估（阳性量表7～49分，阴性量表7～49 分，一般精神病理量表16～112分，总分为3 个量表得分之和；评分越高，病情越严重）。同期招募与实验组年龄、性别匹配的健康志愿者103 名作为对照组，纳入标准：①年龄16～60 岁；②右利手；③被试及其一级亲属无任何精神疾病。排除标准同实验组。本研究经医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 设备与方法 采用Discovery MR750 3.0 T 设备，8 通道相控阵头线圈，扫描范围自颅顶至颅底。扫描参数：①高分辨T1WI，TR/TE 8.2 ms/3.2 ms，翻转角 12°，FOV 256 mm×256 mm，层厚 1 mm，层间距0，层数188。②血氧水平依赖（BOLD）成像，TR/TE 2 000 ms/45 ms，翻转角90°，矩阵64×64，FOV 220 mm×220 mm，体素 3 mm×3 mm×3 mm，层间距 0，层数32 层，扫描帧数 180。

1.3 rs-fMRI 数据预处理 基于Matlab2020a 平台和SPM12 的DPARSFA 软件包[12（]http://rfmri.org/DPARSF）进行图像预处理，具体步骤为：①去除前10 个时间点；②时间层校正；③头动校正；④空间标准化至标准脑模板；⑤去除线性漂移；⑥去除协变量（头动、脑白质、脑脊液、全脑均值）；⑦去除帧位移量Jenkinson 值＞0.5 的时间点后进行补值；⑧带通滤波（带宽为0.01～0.08 Hz）；⑨空间平滑，半高全宽（full-width at half-maximum，FWHM）=6 mm。预处理后的数据用于后续脑网络构建。

1.4 FCP、FCD网络构建 采用自动解剖标记（anatomical automatic labeling，AAL）模板将全脑划分为116 个脑区，分别采用DPARSFA 软件包和Geerligs等[11]提供的Matlab 脚本文件构建FCP和FCD网络。①FCP网络构建：提取rs-fMRI 数据中各脑区平均时间序列并计算各脑区之间的Pearson 相关系数（r），用进行z 变换后的r 值表示脑区之间的连接强度，构建相应的FCP网络。②FCD网络构建：提取任意2 个脑区各体素的时间序列构建2 个矩阵，测算2 个矩阵内各行间的欧式距离并据其构建FCD网络[11]。FCP、FCD网络内均包括 6 670 条连接。

1.5 MVPA 分析 采用MVPANI 软件包[13（]http://funi.tmu.edu.cn/）中线性SVM 算法进行MVPA 分析。分别提取FCP、FCD网络特征及两者融合特征，并将分类信息（病人、健康对照二分类）作为标签，建立3个分类诊断模型，采用留一交叉验证法用于模型效果的验证。其中，FCP、FCD融合特征是将 FCP、FCD的网络特征首尾拼接成一行进行分析。共纳入206 个被试数据，每次将1 个被试数据作为测试集，其余205 个被试数据作为训练集，共行206 次分类分析。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t 检验。计数资料用例表示，2 组间比较采用卡方检验。FCP、FCD网络中的每条连接采用独立样本t 检验进行比较，以年龄、性别、头动参数作为协变量，并进行Bonferroni多重比较，校正后以P＜0.05 表示差异有统计学意义。本研究中MVPA 机器学习二分类分析结果的随机准确度为50%，分类模型的诊断准确度与随机准确度采用置换检验进行分析，共置换1 000 次，P＜0.05为差异有统计学意义。采用MVPANI 软件计算每次分类的敏感度及特异度，并绘制受试者操作特征（ROC）曲线及相应的曲线下面积（AUC）。

2 结果

2.1 2 组一般资料分析 精神分裂症病人中，男54例，女 49 例，年龄 22～53 岁，平均年龄（33.9±9.6）岁。健康对照组中，男43 例，女58 例，年龄22～54岁，平均年龄（33.5±11.0）岁。2 组间年龄（t=0.06，P=0.81）及性别（χ2=1.64，P=0.23）差异均无统计学意义（均 P＞0.05）。病人组平均病程为（116.6±95.9）个月；平均PANSS 总分为71.1±22.3，其中平均阳性症状量表评分为16.8±7.7，平均阴性症状量表评分为20.0±8.9，平均一般精神病理量表评分为34.3±10.5。

2.2 2 组间脑网络差异分析 FCP网络上，精神分裂症病人可出现广泛失连接，主要包括小脑内、丘脑与小脑、额叶与小脑、顶叶与枕叶间的FC 减弱，其右侧中扣带回与左侧中央后回、左侧中央后回与小脑、右侧额中回与左侧颞横回之间的FC 均较健康对照组增强，详见图1A。FCD网络上，精神分裂症病人也表现为大范围的失连接，主要包括小脑内部、两侧颞叶间、顶叶与小脑间的FC 减弱；病人组的额叶与颞叶间、额叶与顶叶间、颞叶与枕叶间的FC 均较健康对照组增强，详见图1B。

图1 精神分裂症病人与健康对照者的FCP、FCD 网络差异图。A 图表示FCP 网络，B 图表示FCD 网络。暖色调表示精神分裂症病人相比健康对照者FC 增强的连接，冷色调表示精神分裂症病人相比健康对照者FC 减弱的连接。

2.3 FCP、FCD网络特征及两者融合特征诊断精神分裂症的准确度 分别将FCP、FCD网络及两者融合特征对精神分裂症病人及健康对照者的分类准确度分别为 76.4%、82.6%、84.7%（均 P＜0.05）（图 2），对应的 AUC 分别为 0.86、0.88、0.91（图 3）。

图2 FCP、FCD 网络及两者融合特征对精神分裂症诊断分类准确度的零分布图。A-C 图分别表示以FCP、FCD 网络及两者融合特征进行分类。

图3 FCP、FCD 网络及两者融合特征诊断精神分裂症的ROC曲线

3 讨论

基于rs-fMRI 数据的机器学习模型能够对精神分裂症进行有效的分类诊断，从而为临床提供无创的诊断性影像学标志物。本研究采用MVPA 分析方法纳入了精神分裂症病人和健康对照者，基于rsfMRI 数据构建FCP和FCD网络并进行定量分析，实现了对精神分裂症疾病诊断的有效判别，为开发用于精神分裂症诊断的计算机辅助工具提供了新的思路。

3.1 精神分裂症病人FCP和FCD网络存在异常改变 本研究发现，精神分裂症病人与健康对照相比存在FC 异常，且广泛累及全脑大部分脑区，绝大多数FC 的连接强度减低，与既往研究[14-17]一致。Sheffield 等[15]研究发现精神分裂症病人全脑FC 网络的整体效率降低。朱等[17]基于rs-fMRI 数据研究发现，首发且未用药的精神分裂症病人，其右侧壳核、双侧伏隔核存在功能失连接。本研究发现精神分裂症病人大部分脑区间FCD网络的连接强度降低，同时FCD网络能发现病人存在多个连接强度增强，先前鲜有类似的发现。此外，本研究发现精神分裂症病人异常的FCP与FCD网络之间存在较大程度的差异性，提示精神分裂症病人脑区间信息交流受损的方式不同，且可以通过不同的网络构建方式来揭示其不同的病理生理学改变机制。因此，FCP和FCD网络对检测精神分裂症异常脑区间信息的交流关系均具有重要意义。

3.2 机器学习模型对精神分裂症病人和健康对照者分类的能力 本研究基于全脑FCP及FCD网络构建的机器学习模型在区分精神分裂症病人与健康对照中具有较好的分类准确性，提示精神分裂症病人相对于健康对照发生了全脑FCP以及全脑FCD网络模式的特征性改变。此外，相较于单独FCP和FCD网络特征构建的机器学习模型，FCP和FCD网络融合特征构建的模型提高了精神分裂症病人与健康对照的分类准确度，表明采用两者融合特征进行分析更有助于精神分裂症病人的诊断。但两者融合特征构建的模型分类准确度的提高幅度较小，推测其原因是：①FCP及FCD网络分别用于疾病分类时，其分类准确度已达到了较高水平，该“天花板效应”导致融合后分类准确度提高幅度较小；②尽管FCP以及FCD网络是刻画大脑网络信息的不同方法，但其均基于rs-fMRI 数据，缺乏对脑区间结构连接的刻画，因此融合后对分类准确度的提高幅度不大。

3.3 局限性 本研究存在以下局限性：①纳入的精神分裂症病人均为慢性病人，因此病人长期服药有可能对结果产生影响。将来需要对首发且未服药的精神分裂症病人进行同样的分析，以确定慢性和首发精神分裂症是否具有相同的结果；②数据仅使用了rs-fMRI 功能影像数据，今后应将功能影像数据与结构像数据融合进行研究以确定能否提高精神分裂症的诊断准确度；③采用单一中心的样本可能会降低结果的可靠性，因此将来需要进一步联合多个中心来验证本研究结果。