复发性与首发性抑郁症的静息态脑功能MRI 低频振幅初步研究

孙继飞 陈丽梅 王智 郭春蕾 方继良

抑郁症（major depression disorder，MDD）是临床常见的精神系统疾病，病人以显著而持久的情绪低落、思维迟缓及意志活动减退为主要临床表现，严重时还可出现自杀倾向[1]。2017 年世界卫生组织报告指出，全世界MDD 病人已超过3 亿，预计到2030年MDD 将居全球疾病总负担首位[2]。该病复发率高达70%，且个体的复发率与发作次数呈正相关[3]。因此，复发性抑郁症（recurrent depressive episodes,RDE）的神经生物学发病机制值得深入研究。

近年来，静息态功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）技术已广泛用于精神疾病领域研究。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF）是rs-fMRI 常用的研究方法，ALFF 能够从能量代谢活动角度直接反映脑部神经元自发活动情况，进而判断异常脑区的功能活动[4]。然而，目前国内外对RDE 的ALFF 研究较少。因此，本研究采用ALFF 方法比较RDE、首发性抑郁症（first depressive episode,FDE）及健康人全脑自发活动的差异，以期挖掘RDE 的影像学标志物，为早期鉴别诊断或可能临床治疗靶点提供神经影像学依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性纳入2018 年1 月—2021年9 月于中国中医科学院广安门医院心身医学科、北京市第一中西医结合医院精神科确诊的20 例RDE 病人和18 例FDE 病人，并同期纳入性别、年龄相匹配的20 例健康志愿者作为健康对照（healthy control,HC）组。所有受试者均于影像采集前1 h 完成汉密顿抑郁量表（17-item Hamilton rating scale for depression,HAMD-17）、汉密尔顿焦虑量表（14-item Hamilton anxiety scale, HAMA-14）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale,SAS）、抑郁自评量表（selfrating depression scale, SDS）、中文版冗思量表（Rumination response scale,RRS）评定。病人组纳入标准：①符合美国精神病学会《精神障碍诊断及统计手册》第5 版[5]中关于MDD 的诊断标准；②年龄18～70 岁；③HAMD-17 评分＞17 分；④右利手；⑤实验室检查及临床查体无明显异常；⑥FDE 为首次发病且未接受过任何抗抑郁药物或其他物理疗法治疗的MDD；RDE 为经抗抑郁药物治疗缓解后己停药至少4 周后复发的MDD。HC 组纳入标准：①年龄 18～70 岁；②HAMD-17 评分＜7 分；③右利手；④实验室检查和临床查体无明显异常，无精神疾病发作史。3 组排除标准：①患有严重的心、脑、肾等疾病；②酒精成瘾者、有药物或毒品滥用史；③有自杀风险；④有MRI 检查禁忌证。所有受试者在纳入前均签署知情同意书。本研究经过中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准。

1.2 数据采集 采用德国西门子Magneton Skyra 3.0 T MR 设备，20 通道头颈联合线圈。扫描参数：①高分辨率 T1WI，TE 2.98 ms，TR 2 530 ms，层厚/层间距 1.0 mm/1.0 mm，128 层，视野 256 mm×256 mm，翻转角 7°，矩阵 64×64，扫描时间 6 min 3 s。②血氧水平依赖（BOLD）序列，TE 30 ms，TR 2 000 ms，层厚/层间距 3.5mm/0.6 mm，32 层，视野 224 mm×224 mm，翻转角 90°，矩阵 64×64，扫描时间 6 min 46 s。

1.3 数据处理与分析 采用基于Matlab 2020a 平台的DPARSF 5.0 工具包进行图像数据预处理：①首先将图像数据从DICOM 转换为NIFTI 格式；②去除前10 个时间点；③时间层校正及头动校正（去除在任意方向头动位移＞2 mm 及角度偏移2°的受试者）；④空间标准化；⑤采用平滑核为6 mm 进行空间平滑；⑥去线性漂移；⑦将头动、脑脊液信号、白质信号进行线性回归；⑧0.01～0.08 滤波。分别提取3 组预处理后的数据，采用单因素方差分析比较3 组间的ALFF，并对该结果采用高斯随机场（GRF）校正，校正阈值以簇水平P＜0.05、体素水平P＜0.005 为差异有统计学意义。生成相应的ALFF 差异脑区图。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间比较采用独立样本t 检验，3 组间比较采用单因素方差分析，组间进一步两两比较采用LSD-t 检验。计数资料以例（%）表示，3 组间比较采用卡方检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。提取3 组间ALFF 有差异脑区的时间序列均值（ALFF值），3 组间 ALFF 值的事后组间两两比较采用LSD-t 检验，对结果进行 Bonferroni 校正（P＜0.016）。3 组间差异有统计学意义的脑区ALFF 值与全部临床量表评分进行Pearson 相关分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组间一般资料比较 3 组间年龄、性别、教育程度的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。RDE 组复发次数平均（1.51±0.5）次，病程长于 FDE 组（P＜0.05）。详见表 1。

表1 3 组间一般资料比较

2.2 3 组间临床量表评分比较 3 组间临床量表评分的差异均有统计学意义（均P＜0.05）。3 组间两两比较发现，RDE 组与 FDE 组的 HAMD-17、HAMA-14、SDS、SAS、RRS 评分均高于 HC 组（均 P＜0.05），RDE 组的 SDS、SAS 评分高于 FDE 组（均 P＜0.05）。详见表2。

表2 3 组间临床量表评分比较

2.3 3 组间ALFF 值比较 3 组间右侧额中回、左侧三角部额下回、左侧楔前叶、左侧杏仁核、右侧海马及右侧舌回的ALFF 值差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 3、图 1。事后组间两两比较显示，与FDE 组相比，RDE 组左侧杏仁核、右侧海马的ALFF值增高，而右侧额中回、左侧三角部额下回的ALFF值减低（均 P＜0.016）。与 HC 组相比，RDE 组左侧楔前叶、右侧舌回的 ALFF 值减低（均 P＜0.016）；FDE组右侧额中回、左侧三角部额下回的ALFF 值增高，而左侧楔前叶、左侧杏仁核、右侧海马、右侧舌回的ALFF 值减低（均 P＜0.016），见表 3、图 2。

图2 3 组间ALFF 值有差异的脑区。A-F 图分别表示3 组右侧额中回、左侧三角部额下回、左侧楔前叶、左侧杏仁核、右侧海马、右侧舌回间ALFF 值有差异的脑区，*表示P＜0.016，条带由红色到黄色表示F 值由低到高的程度。

表3 3 组在静息状态下ALFF 值的差异脑区

图1 3 组静息状态下的ALFF 差异脑区图。蓝色区域表示3组在右侧额中回、左侧三角部额下回、左侧楔前叶、左侧杏仁核、右侧海马、右侧舌回的ALFF 存在差异（GRF 校正）。蓝色条带表示F 值。

2.4 2 组病人的ALFF 值与临床量表评分的相关性分析 RDE 组右侧海马ALFF 值与HAMA-14 量表评分呈负相关（r＝－0.53，P＝0.014）（图 3）。2 组的其余异常脑区ALFF 值与临床量表评分均无相关性（均 P＞0.05）。

图3 RDE 病人ALFF 值与HAMA-14 评分的相关性分析图

3 讨论

ALFF 是rs-fMRI 研究一种常用的研究方法，其幅度的改变与病变程度有关[6]。相较功能连接、度中心性等研究方法，ALFF 具有相对较好的稳定性，能够有效避免因种子点选择而带来的偏倚[7]。本研究结果显示，RDE 组 SDS、SAS 评分均高于 FDE 组，这可能与RDE 组疾病的复发性和复杂性有关，未来还需要进一步研究。从脑功能活动方面来看，RDE与FDE 病人的ALFF 值差异脑区与前额叶-边缘神经环路密切相关，MDD 病人默认网路也存在异常，这些脑区的异常可能是MDD病人神经病理学基础。

3.1 RDE 与 FDE 病人前额叶功能存在差异 目前，MDD 研究主要以额叶为主，额中回是背外侧前额叶重要组成部分，在情绪调节和认知控制方面具有重要调节作用[8]。额中回和左侧三角部额下回也是前额叶的重要组成脑区[9]。前额叶负责自上而下调节人体的情绪及注意力，其功能异常与MDD 的反刍思维、消极自我归因及过度自我关注密切相关[10]。前额叶不仅参与整合情感认知和抑制情感表达，也负责修饰情感内容和检测情感输出[11]。本研究结果显示，与FDE 组相比，RDE 组及HC 组在右侧额中回和左侧三角部额下回 ALFF 值降低。而 Sun 等[12]研究发现，RDE 组在右侧三角部额下回的ALFF 值高于FDE 组。也有研究[13]发现RDE 组左侧额中回的ALFF 值高于FDE组。以上研究与本研究结果不同，这可能与不同研究中病人的疾病状态、数据处理方法及样本量大小等因素有关。

3.2 RDE 与FDE 病人边缘神经环路存在异常 本研究结果显示，RDE 组右侧海马的ALFF 值高于FDE 组。海马是边缘系统的重要组成部分，参与记忆与情绪的形成过程[14]。既往研究[15-16]表明，在抑郁症状反复且持久的应激作用下，海马的神经元及其神经营养因子易受损伤，进而加重MDD 病人的症状，而随着病程的延长海马结构也逐渐减少。王等[17]研究发现RDE 病人的海马与皮质、皮质下结构存在广泛的功能连接异常，提示海马与RDE 的情绪和认知功能损伤有关。焦虑是MDD 病人的一种常见临床表现[18]。本研究发现RDE 组右侧海马ALFF值与HAMA-14 量表评分呈负相关，而在FDE 组中未发现此现象，提示右侧海马的功能受损可能作为区别2 组病人的脑功能影像标识，推测右侧海马ALFF 值增高可能是RDE 情绪损伤后的代偿性降低，焦虑程度越高，则海马的负激活则越强。因此，本研究结果提示右侧海马的ALFF 值可能是区分2种亚型抑郁的神经影像标志物。

杏仁核也是边缘系统组成结构之一，是情感网络重要组成部分[19]。杏仁核对情绪发挥着重要的调节作用[20]。在MDD 发病早期，杏仁核体积增加，而随着症状的反复其结构也会随之受损[21]。Jacobs 等[22]研究发现，杏仁核的异常激活参与了RDE 病人抑郁的调节。本研究结果发现RDE 组左侧杏仁核的ALFF 值高于FDE 病人，这也进一步说明RDE 病人较FDE 病人大脑自发活动更加紊乱。

3.3 MDD 病人默认网路存在异常 本研究发现2组病人的左侧楔前叶和右侧舌回的ALFF 值均与HC 组存在差异。楔前叶是默认网络的核心区域之一，参与人体的情境记忆及情绪加工[23]。舌回在内省感觉和视觉信息中起着重要调节作用，并与情绪密切相关[24]。陆等[25]纳入 35 例 MDD 病人和 35 例 HC，发现MDD 组在左侧楔前叶及左侧舌回的ALFF 值低于HC 组，这与本研究结果一致。因此，本研究结果提示默认网络功能异常可能是MDD 的病理机制之一。

3.4 局限性 本研究存在一定不足之处：①为横断面研究，未考虑前期抗抑郁药物因素对RDE 病人的潜在影响，对其治疗而产生的纵向动态变化也需进一步研究。②仅采用一种MRI 方法，未来可结合动脉自旋标记、磁共振波谱、扩散张量成像等方法进行研究，进一步分析RDE 和FDE 脑功能活动差异。③纳入的样本年龄跨度较大、样本量偏小，未来可通过扩大样本量、增加年龄段分析不同人群RDE和FDE 的脑功能活动差异。