熊去氧胆酸联合泼尼松龙规范化治疗原发性胆汁性胆管炎合并自身免疫性肝炎的疗效和安全性

凌霞 田尧

自身免疫性肝病(ALD)是一种机体的自身免疫功能紊乱攻击肝胆系统引起的特殊类型的慢性肝病，病因至今尚未完全明确。原发性胆汁性胆管炎(PBC)和自身免疫性肝炎(AIH)是ALD最常见的两个病理亚组，两者常同时存在，且易形成重叠综合征[1]。其中，PBC是免疫介导的肝内胆管上皮细胞和肝内小胆管的持续性慢性损伤，以胆汁淤积为主要表现的ALD特殊病理类型，可逐渐发展为肝纤维化和肝硬化[2]。熊去氧胆酸(UDCA)能调节机体的免疫功能，降低活化T细胞的数目，抑制胆固醇合成，抑制肝细胞凋亡，发挥利胆作用，是治疗PBC的一线药物[3]。但PBC患者常合并AIH，病情进展更快，出现各种并发症的风险更高，使得治疗更为棘手，同时，患者容易出现肝功能指标不应答，影响了治疗效果和疾病预后[4]。近年来，我们对PBC合并AIH患者采用UDCA联合小剂量强的松龙治疗，观察其对免疫功能、肝功能、肝纤维化等指标应答的影响。报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选择海安市人民医院内科2018年1月—2020年6月收治的PBC合并AIH患者72例作为研究对象；按数字表示法分成观察组和对照组，各36例。观察组中男性11例，女性25例；年龄46～70岁，平均(62.37±6.24)岁；病程0.5～8年，平均(3.56±1.27)年；肝炎程度≤G2者16例，>G2者20例；纤维化程度≤S2者17例，>S2者19例。对照组中男性12例，女性24例；年龄47～70岁，平均(62.32±6.27)岁；病程0.5～8年，平均(3.49±1.24)年；肝炎程度≤G2者15例，>G2者21例；纤维化程度≤S2者16例，>S2者20例。两组一般资料具有可比性(P>0.05)。

二、病例选择

纳入标准：①根据患者的病史、实验室和影像学检查结果，符合《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》中的诊断标准[5]；②年龄21～75岁；③3个月内未使用UDCA和糖皮质激素治疗；④患方知情同意，医学伦理审批。排除标准：①病毒性、药物性、酒精性、脂肪性肝损伤，其他明确的严重肝胆疾病，肝功能失代偿期；②严重糖尿病、心脑血管疾病和肾功能损害；③妊娠或哺乳期妇女，药物使用禁忌证；④精神、智力异常不能配合研究等。

三、研究方法

常规措施包括纠正不良生活饮食习惯，绝对禁酒，忌摄入过多的饮料和刺激性食物，以低糖低盐、高蛋白和高维生素为宜，避免损害肝脏的药物和食物；保持科学运动和良好的心态。对照组采用UDCA治疗。UDCA胶囊(厂商：Losan Pharma GmbH；批准文号：H20181059)250 mg，2次/d口服，疗程12个月。观察组在对照组的基础上加用泼尼松龙。醋酸泼尼松龙片(厂商：上药信谊；批准文号：H31020771)初始口服剂量为0.5 mg/(kg·d)，4周后逐渐减量，每周减量5 mg，直至5 mg/d时维持，疗程6个月后停药。

四、观察指标

(一)生化指标 分别于治疗前和治疗12个月时，采集空腹上肢静脉血进行预处理，采用酶联免疫吸附法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等氧化应激指标水平；酶联免疫吸附法测定免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)和免疫球蛋白M(IgM)等免疫指标水平；使用全自动生化分析仪测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、总胆红素(TBil)和总胆汁酸(TBA)等肝功能水平；使用血球计数仪测定血小板计数(PLT)水平。

(二) 肝纤维化指标 分别于治疗前和治疗12个月时，使用肝脏瞬时弹性成像测定肝脏硬度测定值(LSM)；根据肝功能和血常规测定结果，评价天冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数(APRI)；根据患者的年龄、血常规和肝功能的测定结果，评价纤维化指数-4(FIB-4)评分，公式为：年龄(岁)×AST(U/L)/血小板计数(109/L)×[ALT(U/L)]1/2。

(三) 安全性指标 监测和处理药物不良反应。

五、统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量和计数资料分别以和(n, %)表示，组间比较用t检验和χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、氧化应激指标的比较

治疗前两组患者的SOD、MDA和GSH-Px水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组患者的SOD和GSH-Px水平较前升高，MDA水平下降(P<0.05)；观察组的改善幅度高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组氧化应激指标变化的比较(±s)

二、免疫功能指标的比较

治疗前两组患者的IgA、IgG和IgM水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组患者三项指标水平均较前显著下降(P<0.05)，且观察组的下降幅度高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组免疫功能指标变化的比较(±s)

三、肝功能指标的比较

治疗前两组患者的ALP、γ-GT、TBil和TBA水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组患者上述三项指标的水平均较前显著下降(P<0.05)，且观察组的下降幅度高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组肝功能指标变化的比较(±s)

四、肝硬化指标的比较

治疗前两组患者的LSM、APRI和FIB-4评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月后，两组患者各指标的水平均较前略升高(P>0.05)，且观察组的升高幅度略低于对照组(P>0.05)。见表4。

表4 两组肝硬化指标变化的比较(±s)

五、安全性指标比较

两组患者在治疗期间出现头晕乏力、消化道不适、腹泻、皮肤瘙痒、局限性皮肤色素沉着等轻微不良反应，经处理后缓解。其中，观察组与对照组不良事件发生者分别为4例(11.76%)和3例(8.82%)，两组不良反应率差异无统计学意义(χ2=1.296，P=0.354)。无药物过敏、高血糖和肝肾功能损害等严重反应。

讨 论

有研究报道[6]，PBC的自身免疫紊乱介导机体的炎症应激反应，体内的氧化和抗氧化作用失衡，机体呈现过氧化状态，活性氧等氧化产物分泌水平明显升高，损害肝细胞和肝内小胆管，加快肝细胞凋亡，导致肝功能异常。因此，机体过氧化应激是PBC的重要发病因素之一，也是临床治疗PBC的主要研究方向。有研究报道，UDCA能通过亲水性的细胞毒作用，减少体内活性氧自由基的形成，改善机体的氧化应激状态，抑制胆酸激活库普弗细胞，减轻肝细胞的氧化损伤[7]；泼尼松龙具有强大抗炎和抗过敏作用，能阻止细胞脂质过氧化反应，稳定溶酶体膜功能，保护和减轻肝细胞损伤[8]。本研究结果显示，治疗12个月后两组的SOD和GSH-Px水平较治疗前升高，MDA水平下降，而且观察组的改善幅度高于对照组(P<0.05)，显著改善机体的过氧化应激状态。韩瑞[9]对PBC患者采用UDCA联合布地奈德治疗48周后，发现SOD水平显著升高，MDA水平下降,改善幅度高于单用UDCA治疗的对照组，改善了机体的氧化应激状态和临床症状，与本研究结果相一致。

本研究显示，治疗12个月后，两组患者的IgA、IgG和IgM水平均较前显著下降，观察组的下降幅度高于对照组(P<0.05)，有效调节了机体的免疫功能。目前临床上对ALD的发病机制尚未研究透彻，各种嗜肝病毒感染、长期物理或化学因素可引起免疫功能紊乱，表现为以IgG为代表的T淋巴细胞水平显著升高，攻击肝胆系统发生界面性炎症反应[10]。UDCA能激活糖皮质激素受体，调节机体的免疫功能，抑制活化T细胞水平，减轻肝细胞HLA I类抗原的异常表达，抑制肝细胞凋亡；泼尼松龙可降低免疫球蛋白与相关受体的结合能力，抑制免疫复合物通过基底膜，减轻肝细胞和胆管损伤[11-12]。姚路静等[13]报道，与单用UDCA组相比，对PBC合并AIH患者采用UDCA联合糖皮质激素辅助治疗可显著降低IgG和IgM水平， IgG应答率升高，免疫学指标改善，与本研究结果一致。

PBC合并AIH患者在自身免疫作用下，破坏肝细胞膜和线粒体功能，导致肝内胆管上皮细胞损伤和肝内小胆管的持续破坏，出现皮肤瘙痒、黄染，转氨酶和胆红素代谢指标水平持续明显升高等胆汁淤积的表现，可逐渐发展为肝纤维化和肝硬化[14]。UDCA通过抑制肝细胞中MHC I类分子的异常表达和氮氧化物酶的活性，抑制机体的炎症应激反应，减轻胆酸诱发的肝细胞溶解，通过膜稳定作用阻止免疫复合物对肝细胞和小胆管的持续性损伤；泼尼松龙具有强大抑制炎症作用，通过多途径减轻自身免疫对肝组织的持续性炎症损伤，促使肝功能的改善和恢复[15-16]。杨宁等[17]对伴有AIH特征的PBC患者采用UDCA联合糖皮质激素治疗1年后，发现肝功能指标和IgM水平明显下降，ALP、ALT和IgG等生化和免疫学指标应答率明显提高，对于UDCA单药治疗应答不佳的患者疗效较好。夏志勇等[18]对早期PBC患者采用UDCA联合泼尼松治疗，发现肝功能指标、肝纤维化指标和IgM水平较单用UDCA的对照组显著下降，临床总有效率显著提高，有效改善了患者临床症状和体征，提高了治疗效果。本研究结果显示，治疗12个月后观察组的ALP、γ-GT、TBil和TBA等肝功能指标水平均较治疗前和对照组显著降低(P<0.05)，显著促进了肝功能的恢复。此外，观察组患者LSM、APRI和FIB-4评分均低于对照组(P>0.05)，延缓了肝纤维化和肝硬化的进展速度，改善了疾病预后。

UDCA是获得FDA批准的目前临床上唯一应用于PBC治疗的一线药物，经过大量的临床研究和实践，疗效确切、安全可靠[9]。本研究规范化使用泼尼松龙，逐渐减量并小剂量维持给药，既避免了大剂量使用导致的医源性库欣综合征和精神症状，又避免了突然停药造成的依赖综合征。在安全性方面，UDCA单药治疗及与泼尼松龙联合治疗患者出现腹泻、胃肠道不适、头晕乏力、局限性皮肤色素沉着等轻微不良反应，组间药物不良反应率差异无统计学意义(P>0.05)，提示UDCA联合小剂量泼尼松龙治疗PBC合并AIH患者安全可靠，具有较高的临床应用价值。金立慧[10]对患者采用UDCA联合泼尼松龙治疗，仅出现数例腹泻、头痛、背痛、皮肤瘙痒等轻微反应，短暂停药后症状消失，与UDCA单药治疗相比不良反应总发生率无显著差异，与本研究结果相一致。

综上所述，对PBC合并AIH患者采用UDCA联合泼尼松龙规范化治疗，能有效降低机体的氧化应激反应，调节免疫功能，提高生化指标的应答率，促进肝功能恢复，延缓肝纤维化进展，改善疾病预后，用药安全性较高。