珠海市2007—2019年新生儿先天性甲状腺功能减低症与苯丙酮尿症筛查结果分析

汪国庆，赵军，谭功军，周玉球

珠海市妇幼保健院新生儿遗传代谢病筛查中心，广东 珠海 519000

新生儿疾病筛查是指在新生儿出生后体内某些代谢产物出现异常，而尚未出现临床症状、或者症状不明显时就早期明确诊断，并进行及时而有效的对症治疗，以避免患儿的重要脏器出现不可逆性损害，进而保障儿童正常的体格发育和智能发育[1]。作为三级预防措施之一，新生儿疾病筛查在降低出生缺陷率、提高出生人口素质方面发挥着巨大的作用。本文回顾性分析近年来珠海市新生儿先天性甲状腺功能减低症(CH)与苯丙酮尿症(PKU)的筛查结果，为进一步提高筛查质量打下基础。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2007年1月至2019 年12月在珠海市出生的正常活产新生儿367 429名。

1.2 标本采集 遵循知情自愿选择的原则，采集出生72 h 后并充分哺乳的新生儿足跟血，吸附于S&S903滤纸上制成血片。要求至少采集3个血斑，每个血斑直径大于8 mm，血滴自然渗透且无污染、无渗血环。按要求在血片上填写资料，空气中自然晾干后装入防潮避光袋于2℃~8℃冰箱保存，5个工作日内递送至筛查中心。对于因早产、低体质量儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院等未筛查者，其采血时间不宜超过出生后20 d。

1.3 筛查方法 CH 筛查采用时间分辨荧光免疫分析法检测样品中促甲状腺素(TSH)的含量，试剂由PE 公司提供；PKU 筛查采用荧光分析法检测血片中苯丙氨酸(Phe)的水平，试剂由Labsystem 公司提供，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.4 质量控制 采用试剂盒自带的两个浓度质控品进行室内质量控制，TSH 和Phe 的不精密度均控制在10%之内；参加国家卫健委临床检验中心组织的室间质量评价成绩合格。

1.5 可疑患儿的召回和确诊

1.5.1 CH的召回及确诊 初次筛查TSH<9.0 mIU/L者判为阴性，TSH≥9.0 mIU/L 者复查原血片(TSH≥30.0 mIU/L者则直接召回)，结果仍异常者召回抽取静脉血测定血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)和TSH浓度，同时结合体格检查、甲状腺彩超等结果明确诊断。

1.5.2 PKU 的召回及确诊 初次筛查Phe<1.90 mg/dL 判为阴性，Phe≥1.90 mg/dL 者复查原血片(Phe≥3.0 mg/dL 者则直接召回)，结果仍异常者召回采集血片及留取尿液标本进行苯丙氨酸羟化酶基因及尿蝶呤谱分析，以诊断、鉴别诊断经典型PKU和BH4缺乏型PKU。

1.6 统计学方法 采用SPSS19.0 软件进行数据统计分析，计数资料以百分数(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 筛查率和筛查网络覆盖率 2007 年1 月至2019 年12 月珠海市共出生385 792 名活产新生儿，筛查 367 429 名，其中男性 192 900 名，女性 174 529 名；足月产新生儿353 967名，早产儿13 462名，筛查率为95.2%。筛查率由2007 年的76.6%提升至2019 年的99.0%，筛查网络覆盖率2007年为96.6%，2008年以来均为100%，见表1。

2.2 筛查结果 2007—2019年共筛查出可疑CH患儿4 091 例，初筛阳性率为1.11%；召回3 329 例，召回率为81.4%，2012 年以来召回率呈逐渐上升趋势；确诊CH 195 例，其中男性109 例，女性86 例；足月儿191 例，早产儿 4 例(漏诊 2 例)；CH 发病率为 1∶1 884(确诊数/筛查数)，在性别方面比较差异无统计学意义(χ2=0.903，P>0.05)。足月儿CH发病率为1∶1 853，早产儿CH 发病率为1∶3 366，两者差异无统计学意义(χ2=1.44，P>0.05)。PKU 筛查出可疑患儿 1 370 例，初筛阳性率为0.37%；召回1 001 例，召回率为73.1%，召回率整体呈上升趋势；确诊PKU 11 例，其中经典型9例(女性8例，男性1 例)、BH4 缺乏型2例(男性、女性各1例)。PKU发病率为1∶33 403，女性高于男性，差异有统计学意义(χ2=5.195，P<0.05)。2007—2019年珠海市CH、PKU 可疑患儿召回及确诊情况见表2，足月及早产新生儿CH检出情况见表3。

表2 2007—2019年珠海市CH、PKU可疑患儿召回及确诊情况(例)

表3 2007—2019年珠海市足月及早产新生儿CH检出情况(例)

3 讨论

我国新生儿疾病筛查起步于20 世纪80 年代初，1981 年上海第二医科大学附属新华医院和上海市儿科医学研究所在国内首先开展了苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症和半乳糖血症3种新生儿疾病的筛查[2]，1985 年后逐渐在全国推广。珠海市的新生儿疾病筛查始于1997年，初期采用放射免疫法筛查CH，细菌抑制法筛查PKU，2000年将时间分辨荧光免疫分析法和荧光法分别应用于CH 和PKU 的筛查。2009 年我国《新生儿疾病筛查管理办法》的颁布实施促进了珠海市新生儿疾病筛查的快速发展，筛查网络覆盖全市，筛查率逐年提升。2014年珠海实行免费筛查政策后，筛查率进一步提升，可见筛查费用也是影响珠海地区新生儿疾病筛查率的因素之一，原因可能与珠海经济发展不平衡、西部发展速度较慢及较多的外来务工人口有关。

CH是儿童最常见的内分泌疾病之一。其发病基理是在胚胎期和出生前后，甲状腺轴的发生、发育及代谢异常，引起甲状腺功能的减退，从而导致大脑和体格的发育异常。绝大多数CH患儿出生后在临床上无明显症状，因此早期筛查尤为重要。2007—2019年珠海市共筛查了367 429 名新生儿，确诊CH 195 例，CH的发病率为1∶1 884，高于广州市[3]和全国的平均水平[4]，原因可能与珠海虽然作为海滨城市但依然存在缺碘的现象有关[5]。2016 年以来，随着二胎政策的实施，本地区CH发病率呈逐年上升的趋势，2019年达1∶1 576，其原因可能与高龄产妇增加有关。周进福等[6]的研究亦表明高龄产妇是新生儿CH 高危因素之一，因此工作中需重点加强高龄产妇所娩新生儿的筛查管理。与足月儿相比，早产儿甲状腺功能障碍主要表现为先天性甲状腺功能减退症、一过性低甲状腺素血症、低三碘甲状腺原氨酸综合征、促甲状腺素浓度异常及甲状腺功能亢进等，且部分早产儿行新生儿筛查时TSH并未见异常，而表现为TSH延迟性升高[7]，因此仅靠TSH 单个指标筛查早产儿CH 易造成漏诊。KILBERG等[8]的研究亦表明：使用年龄相关的新生儿TSH 筛查切值对于准确筛查和评估患儿病情非常重要。2007—2019 年本地区共有13 462 名早产儿进行了CH筛查，检出4例，漏诊2例，且均为TSH延迟升高的CH患儿。因此为了提高早产儿CH的检出率，除针对不同年龄的早产儿使用不同的TSH筛查切值外，还可采取以下措施：一是对于初次筛查TSH正常的早产儿进行二次筛查，可发现TSH延迟升高的CH患儿；二是直接推迟至出生后两周再行筛查或待早产儿足月后抽取静脉血检测甲状腺功能来代替筛查。

PKU 是由于苯丙氨酸羟化酶缺乏致使机体内苯丙氨酸累积，严重影响神经系统发育，导致智力障碍的一种先天性遗传代谢病。该病目前尚无根治方法，只有通过早期筛查发现，及时治疗可避免或减轻脑损伤，从而减少痴呆儿的发生。2007—2019年珠海市共有367 429 名新生儿进行了PKU 筛查，确诊11 例，PKU 发病率为1∶33 403。筛查结果表明作为南方城市的珠海符合PKU 发病率呈北高南低和地域性差异的特点[9]。其发病率与广州相近[10]，低于全国平均水平[4]且在性别上差异明显(χ2=5.19，P<0.05)。此外较低的PKU 发病率也可能与本地区召回率偏低有关。由于蛋白质负荷不足会导致PKU的漏筛，因此在标本采集时要严格按照《新生儿遗传代谢病筛查血片采集技术规范》的要求，标本核收时仔细核查血片采集时间，对不符合要求的血片退回重新采集以保证筛查质量。

新生儿疾病筛查的最终目的在于早期诊断和早期治疗，以降低疾病对新生儿造成的损害，避免出现不可逆的智力损伤。因此在提高筛查率的同时，提高可疑患儿的召回率尤为重要。统计结果显示2007—2019 年珠海市CH 和PKU 可疑患儿的召回率分别为81.4%和73.1%，两种疾病的总体召回率为79.3%(4 330/5 461)，低于广州市的94.54%[3]和东莞市的90.1%[11]。可能原因如下：(1)宣传教育工作不到位，致使孕产妇及其家属对新生儿疾病筛查的目的和意义了解不够；(2)珠海是一座移民城市，外来流动人口较多，部分产妇出院后无法联系或身处异地；(3)部分产妇提供的地址和电话号码有误，致使召回工作无法进行。从统计数据看，珠海市新生儿CH、PKU筛查可疑患儿的召回率有待提高。为此，除了筛查中心进一步加强召回工作的力度外，尚需网络中各采血机构充分履行职责，做好孕产妇及其家属的宣传教育工作，积极协助筛查中心召回可疑患儿，同时借助新闻媒体、微信公众号等渠道普及新生儿疾病筛查的相关知识，齐心协力提高可疑患儿召回率，充分发挥好新生儿疾病筛查在预防出生缺陷、提高出生人口素质方面的作用。