不对称催化合成手性α-氨基酮

文巍，李朝星，叶芳秀，李静烽，郭其祥

西南大学化学化工学院，重庆 400715

1 引言

手性是自然界的基本属性之一，手性化合物对于人类健康和社会生活更是具有重要的意义。目前世界上使用的药物中手性药物超过50%，而手性药物的不同对映异构体，在生物体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异。如治疗妊娠呕吐的药物沙利度胺，只有(R)-异构体有镇静作用，而(S)-异构体则具有致畸作用；又比如除草剂吡氟禾草灵，只有(R)-异构体是有效的。因此，具有单一手性构型化合物的获取是有机合成化学的重要研究内容。

“手性”和“对映异构”是有机化学中的基本概念，也是本科有机化学教学中的重点和难点内容[1,2]。但在教学过程中发现，该部分涉及到化合物的空间结构，需要有较强的空间想象力，所以学生往往感到该部分内容抽象，不易掌握。有机化学是一门实践性很强的学科，因此我们设想从实验教学的角度出发，通过学生的亲身实践，在实验中形成对于“手性”直观的认识，建立手性分子清晰的空间立体概念，加深对相关知识的理解。但在现有有机实验教材中，关于手性化合物合成的实验内容非常少见[3]。

不对称催化是继底物诱导、辅基控制、手性试剂控制之后的第四代不对称合成手段[4]。它只需在催化量手性化合物的作用下即可实现大量光学活性产物的制备，具有重要的研究价值和广阔的应用前景。2001年诺贝尔化学奖就授予了在不对称催化氢化和不对称催化氧化方面做出突出贡献的William S.Knowles、野依良治和K.Barry Sharpless三位化学家。将不对称催化合成实验融入到本科教学中是有机化学实验教学发展的必然趋势。当前有机化学实验教材中关于不对称催化合成的实验教学案例还非常少见。因此，开发适合于本科实验教学的不对称催化合成案例是一项极其重要的工作。

不对称有机催化是21世纪初才发展起来的不对称催化合成新概念，并于近二十年得到了蓬勃的发展。与其他催化手段相比，它具有催化剂结构简单、催化活化机制较为明确、立体控制模型易于理解、催化条件温和、环境友好等特点。手性有机小分子催化是非手性有机分子催化在立体选择性控制上的升级，鉴于非手性有机分子催化的化学反应在现有本科实验教材中已有较多的案例，将不对称有机催化的化学反应设计为教学实验是最为合适的，它不仅能与现有教学案例良好衔接，还能为学生将来进一步的深造打下基础。

2015年，Organic Letters上报道了一例手性布朗斯特酸催化合成α-氨基酮的三组分不对称还原胺化反应[5]。我们认为，这一科研成果具有成为本科教学实验的潜力，其原因在于：(1) 使用手性酸作为催化剂。非手性酸催化的化学反应在现有教学案例中已有较多的体现，如酸催化合成酯、合成醚等。已有的实验认知可以让学生们很好地认识手性酸催化的催化机制；(2) 反应过程包括酸催化酮与胺缩合生成亚胺以及亚胺被还原成胺，在理论教学中有详细讲解，学生很容易理解相应的反应历程；(3) 手性α-氨基酮是有机合成中重要的合成子，可以进一步培养学生们“学以致用”的观念；(4) 该反应涉及的反应物廉价易得、反应条件温和、反应设备常规，具备了好的普及前景；(5) 从现有实验案例常见的两组分反应、非手性合成升级为三组分反应、手性合成，具备了复杂性、挑战性和高阶性等特征。

基于以上考虑，我们选择将上述手性酸催化合成α-氨基酮的不对称三组分还原胺化反应开发为本科教学实验，通过同小组学生使用手性构型不同、取代基不同的催化剂来催化该反应，探究催化剂结构对对映选择性控制结果的影响，并引入多种现代表征手段对产物结构和相关物理性质进行测定。该实验的实施有利于学生学习复杂化学反应操作、理解复杂化学反应历程、分析立体选择性控制影响因素以及培养学生进行创新性实验研究的能力。这是围绕“增长知识见识、增强综合素质”的育人目标，将前沿科学知识和科学研究方法融入到教育教学活动中，引导学生在科研环境中参与研究性学习，激发学生科学精神和创新意识的教学新举措。

2 实验部分

2.1 实验目的

(1) 掌握手性酸催化三组分不对称还原胺化反应制备α-氨基酮的方法；

(2) 掌握无水无氧操作，巩固过滤、柱层析等基本实验操作；

(3) 理解手性磷酸催化亚胺还原的立体控制模型；

(4) 了解不对称合成的实现方式及手性化合物的表征手段。

2.2 实验原理

本综合实验所选取的不对称催化三组分还原胺化反应如图1所示：丁二酮1、苯胺2和2-萘基苯并噻唑啉3在不同手性构型的布朗斯特酸(R)-4a或(S)-4b的催化下，得到手性α-氨基酮化合物5，同时苯并噻唑啉3转化为苯并噻唑6[5]。

图1 布朗斯特酸催化的三组分还原胺化反应

以手性酸(R)-4a催化该反应为例来说明其具体的反应历程(图2)：在手性酸(R)-4a作用下，丁二酮与苯胺脱水缩合形成α-亚胺酮中间体I (int-I)，然后与氢源3经过过渡态I (TS I)发生转移氢化反应生成手性α-氨基酮5。从反应的可能过渡态TS I可以看出：(1) 催化剂(R)-4a的酸性位点(质子)通过与亚胺氮原子形成氢键来增强亚胺的亲电性，碱性位点(P＝O)提供氧原子与苯并噻唑啉的胺基形成氢键来增强化合物3的亲核性，并通过催化剂自身的手性，诱导氢原子从亚胺的Si面进攻，获得R构型的手性α-氨基酮化合物5[6]；(2) 催化剂分子靠近苯并二氢噻唑一端的Ar基团处于纸面外侧，为了减小相互作用时的位阻效应，苯并二氢噻唑的苯环处于纸面内侧(作用a)；同理，催化剂分子靠近亚胺中间体一端的Ar基团处于纸面内侧，亚胺氮原子上的苯环以及体积较大的甲基酮基团均处于纸面外侧才能有效降低过渡态的能量(作用b)。因此，位阻效应是导致亚胺中间体的Si面被进攻而生成R-5的主要因素，催化剂分子Ar基团体积的大小将在一定程度上影响产物的对映选择性。催化剂(S)-4b催化该反应的可能过渡态可由(R)-4a类推得出。

图2 三组分还原胺化反应历程及可能过渡态

氢源2-萘基苯并噻唑啉3的合成是以邻氨基苯硫酚和2-萘甲醛作为原料，在室温下缩合得到[7](图3)。

图3 2-萘基苯并噻唑啉的合成

2.3 试剂或材料

本实验中使用到的主要实验试剂如表1所示。催化剂(R)-4a、(S)-4b可直接购买，也可由实验准备教师从联二萘酚出发，参考文献[5]报道的路线经过简单的化学反应制备得到，并用2 mol·L-1HCl酸化后提供给学生使用。

表1 实验试剂

2.4 仪器和表征方法

本实验中使用到的主要仪器如表2所示。

表2 主要仪器

本实验通过核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)表征了所合成α-氨基酮5的结构；使用旋光仪测定了手性α-氨基酮5的比旋光度；通过手性高效液相色谱(HPLC)测定了所合成的手性α-氨基酮5的对映体过量(ee)。具体测试条件如下：

核磁共振仪测定α-氨基酮的1H NMR和13C NMR：以CDCl3作为溶剂，TMS为内标。

旋光仪测定手性α-氨基酮5的比旋光度：测定温度为25 °C，使用钠光灯，溶剂为CHCl3。

手性HPLC测定α-氨基酮5对映体过量：色谱柱为Daicel Chiralpak OJ手性柱(4.6 mm × 250 mm,5 μm)；流动为V(正己烷) :V(异丙醇) = 90 : 10；流速为1 mL·min-1；柱温为30 °C；检测波长为254 nm；两个单一对映异构体的保留时间分别为t1= 12.897 min，t2= 17.315 min。

2.5 实验步骤/方法

2.5.1 合成2-萘基苯并噻唑啉3的实验步骤

在装有搅拌子的50 mL圆底烧瓶中加入625 mg (5.0 mmol)邻氨基苯硫酚，并加入20 mL无水乙醇溶解。在搅拌的情况下，向上述溶液中加入796 mg (5.1 mmol) 2-萘甲醛。在室温下继续反应，体系由黄色透明溶液逐渐变得浑浊，最终呈白色悬浊液。薄层色谱(V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1，紫外显色)监测反应，至邻氨基苯硫酚消耗完全(大约1 h)。抽滤，并用少量无水乙醇洗涤固体。收集固体，经真空干燥，得白色固体2-萘基苯并噻唑啉3 (684 mg，2.6 mmol，52%)。实验现象及薄层色谱情况如图4所示。

图4 制备2-萘基苯并噻唑啉的实验现象(a)及薄层色谱(b)

2.5.2 布朗斯特酸催化还原胺化合成α-氨基酮5的实验步骤

在10 mL干燥的Schlenk反应管中加入200 mg预先高温活化的5 Å (1 Å = 0.1 nm)分子筛、78.9 mg(0.30 mmol) 2-萘基苯并噻唑啉3以及15.0 mg (R)-4a (0.02 mmol)或11.2 mg (S)-4b (0.02 mmol)。氮气置换3次，加入1 mL干燥的甲苯，26.2 μL (0.30 mmol) 2,3-丁二酮和18.2 μL (0.2 mmol)苯胺，在30 °C氮气保护下充分搅拌反应。薄层色谱监测反应(V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1，茚三酮显色)，至苯胺完全消失(大约2 h)。

将粗产品转移至100 mL圆底烧，加入0.5 g硅胶拌样。干法装柱(300–400目硅胶10 g)，经柱层析(200 mL洗脱剂，V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1)纯化，除去生成的2-萘基苯并噻唑和催化剂等。收集含有产物的洗脱液，旋转蒸发浓缩并用真空干燥，得白色固体状手性α-氨基酮5 (使用催化剂(R)-4a：31.3 mg，0.192 mmol，96%；(S)-4b：19.9 mg，0.122 mmol，61%)。薄层色谱情况与产品性状如图5所示。

图5 不对称催化合成α-氨基酮的薄层色谱(a)及产品性状(b)

3 结果与讨论

3.1 核磁表征化合物结构

我们应用核磁共振对α-氨基酮化合物5进行了结构表征(图6)，具体1H NMR、13C NMR及其归属情况如下：1H NMR (600 MHz, CDCl3)：δ7.17 (t,J= 7.9 Hz, 2H, Ar-H)，6.72 (t,J= 7.3 Hz, 1H, Ar―H)，6.56 (d,J= 7.9 Hz, 2H, Ar―H)，4.36 (br s, 1H, N―H)，4.06 (q,J= 7.0 Hz, 1H, CH), 2.20 (s, 3H,CH3)，1.41 (d,J= 7.0 Hz, 3H, CH3)；13C NMR (150 MHz, CDCl3)：210.0 (C＝O)，146.5 (C, Ar)，129.4(CH, Ar)，118.0 (CH, Ar)，113.0 (CH, Ar)，58.6 (CH)，25.8 (CH3)，18.0 (CH3)。

图6 α-氨基酮5的1H NMR和13C NMR谱图

3.2 比旋光度的测定及手性构型的确定

旋光性是手性物质的特征属性，通过比旋光度的测定能够表征手性化合物使偏振光发生偏转的角度大小和偏转方向。若一个手性化合物使偏振光向右偏转(用“+”表示)，则它的对映异构体必然使偏振光向左偏转(用“-”表示)。我们对所合成的α-氨基酮5进行了比旋光度的测定，结果如表3所示。

表3 化合物5的比旋光度及绝对构型

经测定，催化剂(R)-4a得到的手性α-氨基酮5与文献对比具有相反的旋光特性，因此所合成的手性α-氨基酮5的对映体是以R构型为主；而催化剂(S)-4b得到的手性α-氨基酮5与文献报道的旋光特性相同，因此其对映体是以S构型为主。

3.3 手性高效液相色谱分析

手性高效液相色谱(HPLC)是目前测定对映体组成最有效和使用最广泛的方法。我们首先用手性HPLC对所合成的外消旋体(±)-5进行分离，得到了两个单一对映体的保留时间分别为12.897 min和17.315 min。再在相同的液相条件下分别对由催化剂(R)-4a和(S)-4b催化得到的α-氨基酮5进行分析，通过峰面积的比例可以计算出所合成的手性α-氨基酮5对映异构体的比例分别为R:S= 89.6 : 10.4 (即ee为79.2%)和R:S= 30.7 : 69.3(即ee为38.6%) (图7)。

图7 α-氨基酮5的手性HPLC谱图

3.4 学时说明及思考题

3.4.1 学时说明

本综合实验中，2-萘基苯并噻唑啉3的合成大约需要3 h；不对称催化合成手性α-氨基酮5的实验大约需要5 h；使用核磁共振、旋光仪和手性高效液相色谱等对产物进行结构表征、比旋光度测定以及对映异构体比例测定等仪器分析实验，一共大约需要3 h。教学过程中，可根据实际课时选择部分实验内容，也可将该综合实验分为多个部分，多次完成。

3.4.2 实验实施方案

参与实验的学生2人一组，每人按照标准操作步骤单独进行实验。学生甲使用催化剂(R)-4a，乙使用催化剂(S)-4b，分别催化上述三组分反应来制备目标产物。并将产物进行核磁共振、旋光和手性高效液相色谱测试。手性HPLC测试所需外消旋催化产物由实验准备老师提供。结合实验结果，对思考题进行讨论。

3.4.3 思考题

(1) 本反应中催化剂的手性构型和产物的手性构型之间存在什么关系？请进一步查阅文献了解不对称催化反应中影响产物绝对构型的因素。

(2) 该不对称催化反应中对映选择性的影响因素有哪些？它们是如何影响反应的对映选择性的？

(3) 该实验最高仅获得了79%的对映选择性，还有什么手段能够提高其对映选择性？尝试设计一种可能有效提高产物对映选择性的策略。

(4) 试推导(S)-4b催化该反应的可能过渡态模型。

4 结语

本实验设计了一个不对称催化合成手性α-氨基酮的三组分有机合成综合实验。本实验所采用的反应原料简单易得、反应条件温和、反应设备常规，便于推广。反应过程既有效结合了现有本科教学案例，又在反应物组分及立体选择性控制上做了层次提升；既巩固了已学过的过滤、柱层析等基本操作，又学习了无水无氧等高级有机合成手段；既包含了核磁共振等有机化合物的常规表征技术，又运用了手性化合物特有的旋光测定、手性高效液相色谱等表征方法。本实验能有效增强学生的综合实验能力，激发学生的科学精神和创新意识。

5 创新性/特点/特色声明

(1) 将不对称催化的三组分还原胺化反应开发为本科教学实验；

(2) 实验内容丰富，综合性强，兼具复杂性、探究性、挑战性和创新性；

(3) 有效衔接本科阶段及未来研究生阶段相关知识的学习。