血清Hcy、IL-6 和IL-10 水平在淋巴瘤患者静脉血栓栓塞症风险评估及抗凝治疗效果评价中的价值

张威，李静杰，陈颖聪，陈兵华，舒文秀，严赟，王峰

静脉血栓栓塞症（VTE）是恶性肿瘤常见的严重并发症之一[1]，其发生率为4%～20%。流行病学研究发现，VTE 在淋巴瘤患者中有较高的发病率[2]，针对新诊断肿瘤患者，建议使用经过验证的风险模型进行VTE 风险评估[3]。本研究基于循数医疗VTE 软件Padua 评分，利用全血细胞计数（CBC）、凝血功能及血清同型半胱氨酸（Hcy）等实验室指标，联合白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）等炎性细胞因子水平，尝试构建淋巴瘤患者VTE 风险评估模型，探讨其风险预测效能及抗凝疗效评价中的价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年12月至2022年3月宁波大学附属李惠利医院收治的行病理活检证实为淋巴瘤患者241例，其中男132例，女109例；年龄18 ～87岁，中位年龄64岁。根据Padua评分分组，VTE 高危组（Padua 评分≥4）67例，VTE 低危组（Padua 评分＜4）174例。纳入标准：（1）病理活检确诊为淋巴瘤；（2）确诊前未接受任何抗肿瘤及抗凝治疗；（3）实验室检查结果和临床资料完整。排除标准：（1）合并感染性疾病者；（2）合并其他肿瘤患者；（3）合并结缔组织病、自身免疫性疾病患者；（4）入院前已明确诊断VTE、心脑血管疾病、糖尿病以及其他血栓性疾病者；（5）检查前服用过抗感染、抗凝类药物者；（6）检查前3个月内有手术史、输血史以及放化疗史者。另选取同期来院健康体检者76 名作为对照组，其中男38 名，女38 名；年龄45 ～85岁，中位年龄72岁。本研究经宁波大学附属李惠利医院医学伦理委员会审核批准（KY2021PJ028）。

1.2 方法 记录入组患者临床资料和实验室指标，包括性别、年龄、身高、体质量、体质量指数（BMI）、Padua评分、CBC[白细胞绝对值（WBC）、红细胞绝对值（RBC）、中性粒细胞绝对值（N）、单核细胞绝对值（M）与血小板计数（PLT）]及凝血功能[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）及D-二聚体浓度（DD）]。收集患者于预防性抗凝治疗前血清2 ml，测定Hcy、乳酸脱氢酶（LDH）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、IL-6 及IL-10 等。采用低分子肝素钙对无抗凝治疗禁忌证的VTE高危组患者行预防性抗凝治疗，收集患者于预防性抗凝治疗后血清2ml，同期收集健康体检者血清2ml，测定Hcy、IL-6 及IL-10 等。其中CBC采用Sysmex XN-2000 血液分析仪及其原装配套试剂，凝血功能采用ILACL TOP 700 全自动凝血分析仪及其原装配套试剂，Hcy、LDH 及hs-CRP 采用Siemens ADVIA 2400 全自动生化分析仪及浙江夸克生物科技有限公司的Hcy 测定试剂盒、宁波普瑞柏生物技术有限公司的LDH 和hs-CRP 测定试剂盒。IL-6 及IL-10 采用BDFACSCantoII流式细胞仪及江西赛基生物技术有限公司的人1 型辅助性T 淋巴细胞（Th1）/Th2/Th17 亚群检测试剂盒。检测前均执行质控且严格按照标准操作规程操作。

1.3 统计方法 数据采用SPSS 22.0 软件分析，正态分布计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；偏态分布计量资料以M（P25，P75）表示，采用秩和检验；计数资料采用2检验；相关性分析采用Spearman 相关性分析；多因素分析采用Logistic 回归分析。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VTE 高危组与低危组临床资料及常规实验室指标比较 VTE 高危组年龄、WBC、N、M、PT 及DD 均明显高于VTE 低危组，RBC 低于VTE 低危组（均P ＜0.05）。见表1。

表1 VTE 高危组与低危组临床资料及常规实验室指标比较

2.2 VTE 高危组与低危组血清学指标比较 VTE 高危组Hcy、IL-6、IL-10 均明显高于VTE低危组（均P＜0.05），见表2。

表2 VTE 高危组与低危组血清学指标比较

2.3 VTE 风险评估预测模型年龄、Hcy、IL-6 与淋巴瘤患者VTE 发生风险密切相关，是能独立预测淋巴瘤患者VTE风险的实验室指标，见表3。拟合方程经Hosmer-Lemeshow检验显示曲线拟合良好（P＞0.05），建立回归模型：LogitP ＝－11.087＋0.128X年龄+0.084XHcy+0.049XIL-6。

表3 单因素及多因素二元Logistic 回归分析结果

2.4 ROC 曲线分析 将年龄、Hcy 及IL-6 建立的回归模型预测值作为新变量，与单项指标一起进行ROC曲线分析和预测价值比较，见封三彩图4。单指标和联合指标预测淋巴瘤患者VTE风险的价值见表4。

表4 ROC 曲线分析多指标联合预测淋巴瘤患者VTE 风险的临床价值

2.5 VTE 高危组与健康对照组Hcy、IL-6、IL-10 比较 预防性抗凝治疗前VTE 高危组和低危组Hcy、IL-6、IL-10均明显高于健康对照组（均P ＜0.05），VTE 高危组与对照组年龄差异无统计

学意义（P ＞0.05），见图1。

图1 VTE 高危组与健康对照组Hcy、IL-6、IL-10 比较

2.6 VTE 高危组预防性抗凝治疗前后Hcy、IL-6 及IL-10 比较 VTE高危组预防性抗凝治疗后Hcy、IL-6 及IL-10 均明显低于预防性抗凝治疗前（均P ＜0.05），见表5。

3 讨论

2020年中国新发霍奇金淋巴瘤6 829例，死亡2 807例；新发非霍奇金淋巴瘤92 834例，死亡54 351例[4]。中国淋巴瘤患者5年生存率仅为37.2%，这与肿瘤并发VTE 密切相关[5]。随着年龄增长，淋巴瘤发病率、死亡率均呈明显上升趋势[6]。国内学者研究发现恶性淋巴瘤发病率高峰值在75 ～79岁[7]，本研究和既往文献均证实患者年龄越大，VTE发病风险越高[8]。

Hcy升高是导致静脉血栓形成的危险因素，其通过活化血小板产生血栓素，影响血小板聚集，激活凝血因子、抑制纤溶系统，导致血栓形成[9]。Hcy 不仅可预测心脑血管疾病，而且可作为肿瘤标志物早期敏感指标，在肿瘤患者疾病的发生、发展、监测及预防方面有指导意义[10]。本研究证实Hcy不仅是淋巴瘤患者VTE发生风险的独立预测因子，而且在淋巴瘤患者预防性抗凝治疗评估中有重要意义。

血栓的形成和消退伴随着一系列炎性级联反应，炎症会导致血栓形成，而血栓又会放大炎症，二者之间错综复杂的关系是由免疫细胞、细胞因子等介导[11]。白介素是一类重要的炎症细胞因子，其通过调节炎症反应在血栓形成中发挥重要作用。本研究结果显示，VTE 高危组IL-6 及IL-10 均显著高于VTE 低危组。有学者认为IL-6 不仅是淋巴瘤患者静脉血栓形成的危险因素，还与淋巴瘤患者临床特征及预后不良有关[12]。抑制或中和IL-6 有助于减少血栓形成期间的炎症、加速血栓溶解、减少静脉壁纤维化[13]。本研究也证实IL-6 在淋巴瘤患者VTE高危组中高于VTE低危组，且对淋巴瘤患者VTE 风险具有独立预测价值。同时，IL-10 在淋巴瘤患者VTE 高危组中也显著增高，两者均在抗凝疗效评估中具有一定临床价值，IL-10 与恶性淋巴瘤进展及预后相关[14]。从免疫学角度分析，促炎因子激活机体免疫防御机制，导致抗炎因子增加，来调节机体炎症细胞因子水平，可认为是一种负反馈调节。但如果机体免疫防御机制被过度激活而引起代偿性免疫功能障碍时，会导致促炎因子过度表达，引发炎症级联反应。因此，细胞因子水平升高已成为肿瘤VTE形成的风险之一。

综上所述，虽然淋巴瘤患者VTE发生率很高，但目前国内外尚未制定出针对性的血栓预防和治疗相关指南。联合实验室指标完善VTE风险评估体系、早期识别并准确评估高危人群VTE 发生风险尤为重要。基于Padua 评分，联合年龄、Hcy、IL-6 建立的淋巴瘤患者VTE风险预测模型可早期识别VTE 高危人群，有助于临床采取及时有效的预防性抗凝治疗，进而降低VTE 发生率。