毛细支气管炎患儿继发哮喘相关因素及免疫炎性因子表达

娄益环，石继宗，许晶晶，李桂芳，房 华，聂 炜，李建瑛

近年来毛细支气管炎发病率在全球范围内呈逐年增长趋势，多发于2～24月龄婴幼儿，以6个月以内婴幼儿发病率最高[1]。经治疗后有34%～50%的患儿可能因出现气道高反应性和肺功能异常，继发反复喘息甚至进展为哮喘[2]。已有研究表明，由呼吸道合胞病毒感染引起的毛细支气管炎患儿病后哮喘发生率高达30%[3]。近年有报道证实毛细支气管炎患儿继发哮喘是由免疫学、遗传学及环境等诸多因素共同作用的结果，鲜有报道分析半胱氨酰白三烯(CysLTs)、嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、白细胞介素-13(IL-13)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等对预测毛细支气管炎患儿继发哮喘的临床意义[4]。因此，本研究通过回顾分析300例毛细支气管炎患儿的临床资料，探讨患儿继发哮喘相关影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾分析2015年1月—2016年9月我院收治的300例毛细支气管炎患儿临床资料。纳入标准：①符合毛细支气管炎诊断标准[5]；②病例资料完整。排除标准：①伴支气管肺发育不良、肺结核、肺纤维化、吸入性肺炎等慢性肺疾病；②伴肝肾功能障碍；③伴先天性心脏病、先天性呼吸道发育异常；④伴自身免疫性疾病、神经肌肉疾病；⑤早产儿；⑥伴反复呼吸道病毒感染、吸入性异物、胃食管反流、气管软骨发育不全等其他疾病。本研究经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2研究方法 通过电子病历系统提取所有患儿临床资料。参考文献[6]评分标准评估病情严重程度。入院当日采集患儿外周静脉血2 ml，检测血常规及C反应蛋白(CRP)、25-羟维生素D3[25-(OH)D3]、CysLTs、免疫球蛋白E(IgE)、ECP、IL-13、MMP-9、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1(TIMP-1)水平。患儿出院后门诊或电话随访4年，分析随访期间继发哮喘情况[7]。

2 结果

2.1毛细支气管炎患儿继发哮喘情况 随访成功260例，其中82例继发哮喘，纳为哮喘组，余178例未继发哮喘，纳为非哮喘组。

2.2毛细支气管炎患儿继发哮喘影响因素分析 哮喘组男性、母孕期使用抗生素、新生儿期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染占比及血清CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1显著高于非哮喘组，纯母乳喂养>4个月占比及血清25-(OH)D3水平显著低于非哮喘组(P<0.05，P<0.01)。

多因素Logistic回归分析显示，男性、母孕期使用抗生素、新生儿期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染及25-(OH)D3、CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1是毛细支气管炎患儿继发哮喘的独立危险因素(P<0.05，P<0.01)，纯母乳喂养>4个月是毛细支气管炎患儿继发哮喘的独立保护因素(P<0.01)，见表1。

表1 毛细支气管炎患儿继发哮喘的多因素Logistic回归分析

3 讨论

毛细支气管炎属婴幼儿期常见急性下呼吸道感染性疾病，通常多数患儿经临床对症治疗后症状好转，近期预后较理想[8]。JARTTI等[9]报道毛细支气管炎患儿支气管哮喘发生率高达30%，明显高于正常儿童的11%。CHONG-SILVA等[10]通过长期随访观察发现，毛细支气管炎患儿病后支气管哮喘发生率为22.1%～53.2%。WASEEM等[11]报道约57.1%的毛细支气管炎患儿继发支气管哮喘，可能与随访时间、样本量等因素有关。

本研究中，男性、母孕期使用抗生素、新生儿期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染是毛细支气管炎患儿继发哮喘的独立危险因素，与既往报道[12]吻合。推测原因为，婴幼儿期女性胸腺较男性活跃，可对调节免疫功能的细胞因子发挥作用，降低哮喘发生率；母孕期使用抗生素和新生儿期使用抗生素均会改变肠道菌群，致使免疫系统受影响，免疫耐受受限，导致婴儿期及学龄前期儿童哮喘发生风险增大。

此外本研究发现，纯母乳喂养>4个月是毛细支气管炎患儿继发哮喘的独立保护因素。推测原因为，纯母乳喂养可有效降低婴儿摄入异种食物蛋白的概率，同时母乳中含有丰富的免疫成分可发挥抗感染作用，预防呼吸道感染所致黏膜上皮损伤，降低哮喘等过敏性疾病发生风险。本研究中，血清25-(OH)D3、CysLTs、IgE水平是毛细支气管炎患儿继发哮喘的独立危险因素。推测血清25-(OH)D3影响哮喘的机制可能与调节Th1和Th2应答、参与机体细胞及体液免疫反应、影响气道重塑等有关。CysLTs可诱导炎症细胞在气道内聚集，促使气道平滑肌收缩，增加黏液分泌及血管通透性、气道高反应性，诱导气道平滑肌增殖、生长及细胞外基质合成，致使气道重塑。

本研究中，血清ECP、IL-13、MMP-9及MMP-9/TIMP-1水平是毛细支气管炎患儿继发哮喘的独立危险因素。在哮喘发病过程中，IL-13发挥着重要作用，而ECP参与了哮喘的病理过程，推测可能与ECP神经毒性及细胞毒性诱发气道炎症反应及气道高反应性有关。TIMP-1属MMPs特异性抑制因子，参与多种气道慢性炎症疾病。推测作用机制为，感染刺激气道内炎性因子释放，激活机体免疫反应，促使气道上皮细胞外基质降解，致使气道黏膜上皮完整性破坏，最终诱发哮喘。

综上，毛细支气管炎患儿继发哮喘是由免疫学、遗传学等多因素共同作用的结果，其中男性、母孕期使用抗生素、新生儿期使用抗生素、家族哮喘史、病毒感染及25-(OH)D3、CysLTs、IgE、ECP、IL-13、MMP-9、MMP-9/TIMP-1是其独立危险因素，而纯母乳喂养>4个月是其独立保护因素。