血脂个体化调控联合地中海饮食模式治疗缺血性脑卒中100例

鲍治诚，吴亚平，张蕾，钱小燕

作者单位：昆山市第一人民医院神经内科，江苏 昆山 215300

缺血性卒中是常见的脑血管病类型，我国缺血性脑卒中年复发率高达17.7%［1-2］，有效的治疗及二级预防是减少复发、减轻残疾程度和降低死亡率的重要手段。缺血性脑卒中后，除了抗血小板治疗外，以他汀类药物为基石的血脂调控，受到越来越多的人重视。缺血性脑卒中的血脂调控将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值为干预靶点，目前存在两种观点：一种认为建议将所有缺血性脑卒中病人的LDL-C 水平降至1.8 mmol/L 以下或至少降低50%［3］；另外一种建议应根据年龄、病因、血脂基线、危险因素等个体化调控LDL-C［4］。此外血脂调控还应基于饮食及生活方式的改善，美国心脏学会/美国卒中学会（AHA/ASA）发布卒中/TIA 二级预防指南［5］，建议遵循地中海饮食模式，强调蔬菜、水果与全谷物，限制甜食和红肉摄入。本研究首次自制血脂个体化调控联合地中海饮食模式，探讨其在缺血性脑卒中病人中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017 年7 月至2018 年6 月在昆山市第一人民医院就诊的缺血性脑卒中病人，将符合入选标准的300例病人采用随机数字表法分成A、B、C 组进行前瞻性对照研究，每组100 例。A 组给予血脂个体化调控联合地中海饮食模式，B 组给予血脂个体化调控联合低盐低脂饮食，C 组给予强化降脂联合地中海饮食模式。本研究经昆山市第一人民医院伦理委员会审核批准（2017008）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①诊断符合2018 版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》关于缺血性脑卒中的诊断标准［6］；②神志清楚，病情稳定；③年龄＞18 岁、性别不限；④美国国立卫生院神经功能缺损（NIHSS）评分＜15 分；⑤具有小学以上文化，具有一定的理解能力；⑥愿意签署知情同意书；⑦非心源性缺血性脑卒中病人。

排除标准：①卒中后神志不清无法自主进食者；②既往有精神病史或痴呆；③卒中后吞咽障碍鼻饲的病人；④精神异常；⑤脑卒中病灶面积≥40 mL 以上；⑥既往有特殊偏食的病人；⑦具有严重心肺肝肾疾病、血液、肿瘤史；⑧家族性高胆固醇血症FH（属常染色体显性遗传性胆固醇代谢障碍）。

1.3 血脂个体化调控 根据2016 版中国成人血脂异常防治指南给予常规降脂他汀类药物治疗［阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司生产，批号J20171063）］。根据血脂个体化分层策略依据病人年龄、病因、血脂基线、危险因素等要素进行分层设定治疗策略。

根据基线LDL-C 水平是否≥3.4 mmol/L，给予不同的治疗措施，并对血脂不达标病人在2 周、6 周分别进行剂量或者药物调整。基线LDL-C 水平＜3.4 mmol/L 者入院时给予阿托伐他汀20 毫克/次口服，1次/天；治疗2 周血脂不达标者加用依折麦布10 毫克/次口服，1次/天；治疗6周仍不达标者调整阿托伐他汀至40 毫克/次，1 次/天，同时加用依折麦布10 毫克/次口服，1次/天。基线LDL-C水平≥3.4 mmol/L 者入院时给予阿托伐他汀20 毫克/次口服，1 次/天，同时给予依折麦布10 毫克/次口服，1 次/天；治疗2 周血脂不达标者调整阿托伐他汀至40 毫克/次，1 次/天，同时加用依折麦布10毫克/次口服，1次/天；治疗6 周仍不达标者瑞舒伐他汀20 毫克/次口服，1 次/天，同时给予依折麦布10 毫克/次口服，1 次/天。于用药12周对降脂效果进行评估。

用药过程中注意事项：①对达标的病人记录达标时间。②如LDL-C＜1.0mmol/L，则他汀剂量减少50%。③如出现轻度不良反应，则他汀剂量减少50%。④如出现严重不良反应，则停用降脂药物，归入未达标统计。⑤如果LDL-C 基线值较高，现有调脂药物治疗12 周，难以使LDL-C 降至1.8 mmol/L 目标值，可较基线LDL-C 水平比较，如降脂幅度＜50%则视作未达标。评分评估采用双盲法由同一组人员统计评估。

1.4 地中海饮食模式干预 通过地中海饮食依从性评估问卷［7］，每次病人复诊时进行评估，通过问卷形式不断强化对地中海饮食的模式的认识，并促进行为方式改变，并根据地中海饮食结构进行饮食调整，强调蔬菜、水果与全谷物，限制甜食和红肉摄入，建议饮食与生活方式改善结合：①以种类丰富的植物食品如大量水果、土豆、豆类、种子、五谷杂粮、蔬菜、坚果为基础；②选用当地应季新鲜蔬果为食材，加工尽量简单，避免抗氧化成分及微量元素的损伤；③烹饪时用植物油以及各种人造黄油，提倡用橄榄油；④脂肪最多只能占膳食总能量35%，饱和脂肪酸应在7%～8%；⑤适量食用酸奶、奶酪类乳制品，最好是脱脂或低脂的；⑥食用鱼或者禽类食品每周两次；⑦各种烹饪方式的鸡蛋一周吃不多于7个；⑧用新鲜水果代替蜂蜜、蜂蜜、甜品、糕点类食品；⑨每月最多吃5 次红肉，且尽量选用瘦肉，总量应在7～9 两（340～450 g）；⑩进餐时可适量饮用红酒，女性每天不超过一杯，男性不超过两杯。除膳食结构外，地中海式饮食还应注意平衡、适量的原则以及健康的生活方式、乐观的生活态度，每天坚持运动。

1.5 观察指标 （1）比较三组干预2、4、6、12 周LDL-C、LDL-C 达标例数占设定LDL-C 目标值的总例数的百分比及LDL-C达标时间。（2）采用NIHSS量表、BI 指数评估病人2、4、6、12 周神经功能、日常生活能力等预后恢复情况。（3）斑块逆转程度［8］：包括两侧颈总动脉、颈内外动脉及其分叉部等部位，测量动脉壁内膜-中膜厚度，内膜-中膜厚度＞1.3 mm 则可定义为动脉粥样硬化斑块，分级标准：0 级：无斑块；1 级：1 个小斑块（占管径＜30%）；2 级：多个小斑块或中度斑块（占管径30%～50%）；3 级：多个斑块且至少1 个中度斑块或1 个大斑块（占管径＞50%）；斑块指数等于左右颈动脉系统全部斑块分级的总和。（4）比较三组3、6、9、12 个月卒中复发率。（5）比较三组不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 使用SPSS 22.0 进行研究资料分析。计量数据，均通过正态性检验，以±s 描述。多组间的比较为单因素方差分析+两两比较LSD-t检验。重复观测资料则行重复测量方差分析+两两组间比较LSD-t检验+两两时间比较差值t检验。计数资料以例数及率描述。多组间比较为整体+分割χ2检验。等级资料多组间比较为整体+分割秩和检验。检验水准α=0.05。多组间的比较按Bonferroni校正法对检验水准进行调整。

2 结果

2.1 三组基线对比 三组年龄、性别、文化程度、TOAST分型、LDL-C水平、NIHSS评分、BI指数评分、斑块指数评分比较，均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 缺血性脑卒中300例基线资料比较

2.2 三组干预后血脂达标率比较 干预12 周后A组、C 组LDL-C 达标率均大于B 组（P＜0.017）（检验水准经Bonferroni校正）。见表2。

表2 缺血性脑卒中300例三组干预后LDL-C达标率比较/例（%）

2.3 三组干预后血脂达标时间比较 A 组（6.15±2.22）周、C 组（7.07±2.57）周血脂达标时间小于B 组（10.68±3.08）周，A 组血脂达标时间小于C 组，均差异有统计学意义（F=84.32，P＜0.05）。

2.4 三组干预后NIHSS 评分、BI 指数评分比较整体比较（两因素重复测量方差分析）知，各指标组间差异、时间差异及BI指数评分的交互作用均差异有统计学意义（P＜0.05）。两两精细比较并结合主要数据分析：A组、C组NIHSS评分均低于B组，BI指数评分大于B组（P＜0.05）。见表3。

表3 缺血性脑卒中300例三组干预后NIHSS评分、BI指数评分比较/（分，±s）

表3 缺血性脑卒中300例三组干预后NIHSS评分、BI指数评分比较/（分，±s）

注：NIHSS为美国国立卫生院神经功能缺损评分，BI为Barthel 指数量表评分。

组别A组B组C组整体分析组间F，P值时间F，P值交互F，P值例数100 100 100 NIHSS评分干预2周后8.18±2.17 8.56±2.35 8.37±2.18（HF系数：0.97）10.97，0.000 56.93，0.000 0.42，0.832干预4周后7.56±2.10 8.13±2.24 7.77±1.97干预6周后6.23±2.24 7.07±2.25 6.37±1.86干预12周后6.43±1.41 7.22±1.36 6.60±1.39 BI指数评分干预2周后72.88±8.68 71.39±8.70 71.52±8.23（HF系数：0.99）20.74，0.000 27.97，0.000 2.96，0.012干预4周后75.51±7.98 73.38±7.73 74.76±7.25干预6周后77.49±8.96 73.83±7.59 77.11±8.11干预12周后80.19±8.54 73.56±7.90 79.44±6.9

2.5 斑块逆转程度 仿前做整体比较，组间差异、时间差异及交互作用均差异有统计学意义（P＜0.05）。两两精细比较并结合主要数据分析：干预6周A 组、C 组斑块指数均低于B 组（P＜0.05），12 周后A组斑块指数低于B组（P＜0.05）。见表4。

表4 缺血性脑卒中300例三组干预后斑块指数比较/（分，±s）

表4 缺血性脑卒中300例三组干预后斑块指数比较/（分，±s）

组别A组B组C组整体分析组间F，P值时间F，P值交互F，P值例数100 100 100干预2周后4.27±0.82 4.39±0.79 4.38±0.85干预4周后3.75±0.73 3.91±0.70 3.80±0.76干预6周后3.36±0.55 3.85±0.70 3.42±0.62干预12周后3.52±0.59 3.78±0.73 3.60±0.64（HF系数：0.97）13.20，0.000 76.39，0.000 1.98，0.080

2.6 卒中复发率 三组整体χ2检验，仅12 个月后有统计学意义（P＜0.05）。两两分割χ2检验并结合主要数据分析：干预12个月后，AB两组间比较差异有统计学意义，A 组卒中复发率低于B 组（P＜0.017）（检验水准经Bonferroni校正），见表5。

表5 缺血性脑卒中300例三组卒中复发率比较/例（%）

2.7 不良反应对比 三组整体χ2检验，肝功能损害、肌肉不良反应及其他差异有统计学意义（P＜0.05）。两两分割χ2检验并结合主要数据分析：肝功能损害、肌肉不良反应及其他等三项，C 组不良反应发生率均大于另外两组（P＜0.017）（检验水准经Bonferroni校正）。见表6。

表6 缺血性脑卒中300例三组不良反应比较/例（%）

3 讨论

近年来，随着人口老龄化，脑卒中发生率呈升高趋势，因此脑卒中预防及预后改善仍然是任重而道远［9-10］。胆固醇水平是导致缺血性脑卒中复发的重要因素。他汀类药物是降低胆固醇水平的主要药物，通过强化治疗能减少缺血性脑卒中发生、复发和死亡。强化降脂治疗强化降脂干预对于改善合并高危因素急性缺血性脑卒中临床预后具有重要意义［11］。但DYSIS-CHINA 研究显示，强化降脂，增大他汀剂量并未使LDL-C 达标率增加［12］。在中国人群中，安全性是使用高强度他汀需要关注的问题。研究表明，高强度他汀治疗伴随着更高的肌病以及肝酶上升风险，而这在中国人群中更为突出。HPS2-THRIVE 研究表明使用中等强度他汀治疗时，中国病人肝脏不良反应发生率明显高于欧洲病人，肝酶升高率（＞正常值上限3 倍）超过欧洲病人10倍，而肌病风险也高于欧洲人群10 倍。目前，尚无关于中国人群高强度他汀治疗的安全性数据。而血脂个体化调控方案是根据个体情况，考虑年龄、病因、血脂基线、危险因素等要素进行分层设定个体化治疗策略，同时根据其血脂达标情况进行药物剂量控制，以实现个体化调控。

与强化降脂方案相比具有：（1）更为全面，能结合年龄、病因、血脂基线、危险因素等多因素进行措施制定。（2）有针对性，可根据调控效果及目标进行药物剂量调整；（3）能减少药物剂量，降低不良反应发生风险。本研究发现A 组不良反应发生率小于C组（P＜0.05），说明血脂个体化调控方案安全性较强化降脂方案高，更符合中国人群用药原则。且本研究还发现，A 组与C 组比较：两组达标时间、达标率、NIHSS 评分、BI 指数评分、卒中复发率、斑块逆转程度比较，均差异无统计学意义（P＞0.05），说明血脂个体化调控方案在血脂调控方面具有显著效果，在降低不良反应发生风险同时，并不会影响治疗效果。

生活方式，尤其是饮食，在预防卒中方面比大多数医生认为的更为重要。最近关于胆固醇和饱和脂肪的危害引发毫无根据的争论，认识到低脂饮食中高糖、高碳水化合物并不是预防血管疾病的最佳方法［13］。地中海饮食是泛指希腊、西班牙、法国和意大利南部等处于地中海沿岸的南欧各国以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格。研究发现地中海饮食可以减少患心脏病的风险，还可以保护大脑免受血管损伤，降低发生脑卒中和记忆力减退的风险。Tsivgoulis 等［14］的一项研究显示，对地中海饮食的依从性高或可降低缺血性卒中的发生危险，但与出血性卒中发生危险无关。国内Doménech 等［15］通过1 年临床试验也发现，地中海饮食在降低24 h 动态血压、空腹血糖及血脂具有重要作用。本研究通过A 组与B 组比较发现，干预6 周、12 周后A 组LDL-C 达标率高于B 组，达标时间少于B 组，NIHSS 评分均低于B 组，BI 指数评分大于B 组，斑块指数小于B 组，卒中复发率均低于B组，说明较常规低盐低脂饮食，地中海饮食模式在改善LDL-C 达标率、降低卒中复发率、提供日常生活能力等方面具有显著效果。但实际生活中低脂低盐饮食已经被大家所接受，地中海饮食模式的效果及适用性仍然需要国内大量研究进一步证实。

综上所述，血脂个体化调控联合地中海饮食模式应用于缺血性脑卒中病人中，能提高血脂达标率，缩短达标时间，改善病人预后，降低卒中复发率及不良反应发生率，值得推广应用。