术前等待时间对结直肠癌患者术后总生存及无病生存的影响分析

王 睿，罗 斌，严 力，姚增鹏，王 康,

(1.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000；2.四川省医学科学院·四川省人民医院胃肠外科，四川 成都 610072)

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是起源于结直肠黏膜上皮的恶性肿瘤，包括结肠癌(分为左半结肠癌和右半结肠癌)和直肠癌。在2020年，全世界约有1810万新发癌症病例，约990万人因癌症而死亡，其中CRC新增患者人数约有190万，死亡患者数约91.6万[1]。根治性手术是治疗CRC的基石，而从完善诊断到实施手术的过程中存在等待时间，我们将其定义为术前等待时间(preoperative waiting time,PWT)；现在尚没有明确的证据表明PWT的长短是否会对CRC患者的生存造成影响，对此，许多研究表明，术前等待时间与生存和肿瘤预后没有显著关系[2，3]；还有些研究表明，直肠癌患者的术前等待时间与生存率呈负相关，而结肠癌患者的术前等待时间与生存率无关[4，5]。

约三分之二的肿瘤患者都合并营养不良[6，7]，会导致术后并发症风险增高、住院时间延长、辅助治疗耐受性降低、死亡率升高[8～11]。术前血红蛋白、术前白蛋白也与CRC患者总生存相关[12]；故术前需要一定时间来优化患者营养状态，改善贫血及低蛋白血症。术后并发症也是影响CRC患者预后的重要因素[13]；有证据表明，术前预康复(prehabilitation)可以减少术后并发症的发生，改善术后的生理功能和促进恢复[14，15]。CRC的患病人群主要为老年人，其中超过三分之一的患者身体机能下降[16]，是非常适合预康复的人群。本研究旨在探讨当前PWT对CRC患者5年总生存(overall survival,OS)及5年无病生存(disease-free survival,DFS)的影响，希望可以为优化患者术前的营养状态、改善贫血和低蛋白血症、以至实施预康复提供一个安全的时间窗。

1 资料与方法

1.1 一般资料2015年1月至2017年2月四川省人民医院胃肠外科收治的结直肠癌患者，纳入标准：①肿瘤原发于结直肠；②接受根治性手术切除；③术后病检明确为腺癌；④未行术前放化疗；⑤术前术中未发现远处转移、腹膜转移。排除标准：①肿瘤原发部位不确定；②姑息性手术；③术后病检为间质瘤、神经内分泌肿瘤等其他肠道肿瘤；④行新辅助放化疗；⑤术前术中发现远处转移或腹膜转移；⑥重复癌(指原发于结肠、直肠的多中心癌，可分为同时性癌和异时性癌)。收集的一般资料包括患者性别、年龄、体质指数(body mass index, BMI)、肿瘤部位、术前合并症(梗阻、高血压、糖尿病、冠心病)、术前血红蛋白、术前白蛋白、手术方式、TNM分期、肿瘤分化程度、神经束膜及脉管侵犯情况等。

1.2 方法筛选出468例，随访形式采取门诊随访及电话随访相结合，中位随访时间59个月，随访截止日期为2021年7月，随访419例，失访49例，随访率89.5%。通过电话询问、门诊检查(如CT、超声、肿瘤标志物等)及查阅后续住院病历了解患者是否存活，是否出现复发转移；总生存期以患者手术日期为起点，患者死亡或随访截止日期为终点；无病生存期以患者手术日期为起点，复发转移或随访截止日期为终点。PWT是指从首次发现肿瘤到实施手术之间的时间。首次发现肿瘤的检查可以是增强CT、增强MRI、结肠镜、病理活检等。按PWT分为0～2周组和2～4周两组。

1.3 统计学方法应用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析。计数资料以n(%)描述，比较采用卡方检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验或方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，比较采用Mann-WhitneyU检验。用Kaplan-Meier曲线和对数秩检验计算每个时间间隔的OS及DFS并评估曲线间的差异。符合等比例风险假设的生存数据纳入COX回归模型，使用COX单因素及多因素分析评价PWT对OS及DFS的影响。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。0～2周组和2～4周组5年生存率分别为78.5%，76.8%，差异无统计学意义(χ2=0.166，P=0.683)；两组5年无病生存率分别为78.5%、80.8%，差异无统计学意义(χ2=0.325，P=0.568)。

表1 两组患者一般临床特征比较

2.2 生存曲线分析按PWT分组绘制生存曲线，两组5年OS曲线及5年DFS曲线比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见图1。在I、II、III期患者中，分别按照PWT分组绘制生存曲线，5年OS曲线及5年DFS曲线比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见图2、图3。

图1 按PWT分组的生存曲线 a:5年OS，b:5年DFS

图2 按PWT分组的5年OS曲线 a:TNM分期I期,b:II期,c:III期

图3 按PWT分组的5年DFS曲线 a:TNM分期I期,b:II期,c:III期

2.3 Cox单因素生存分析在单因素生存分析中，年龄>64岁、TNM分期III期、肿瘤分化程度低分化、神经束膜或脉管有侵犯、术前有合并症是影响生存预后的因素(P<0.05)。无病生存分析中，TNM分期III期、神经束膜或脉管侵犯是影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 CRC患者根治术后5年OS及5年DFS的单因素Cox分析

2.4 Cox多因素生存分析采用Cox回归模型进行OS的多因素分析，结果显示PWT与CRC患者5年OS无显著相关(P>0.05)；TNM分期III期、年龄>64岁、低分化肿瘤是CRC患者5年OS的独立危险因素(P<0.05)。在DFS的多因素分析中，术前等待时间与CRC患者5年DFS无显著相关(P>0.05)；TNM分期III期、年龄>64岁、有神经束膜或脉管侵犯是CRC患者5年DFS的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 CRC患者根治术后5年OS及5年DFS的多因素Cox分析

3 讨论

CRC患者从明确诊断到实施手术都需要历经一段或长或短的等待时间，在这期间患者和家属一般有较重的心理负担，担心肿瘤会进展，从而产生不良的预后，影响总的生存期。这项研究结果显示，在4周的PWT内，不会因等待时间延长而降低患者生存率及增高复发转移率。Garcia-Botello等[17]在对602例CRC患者的分析中发现，从明确诊断到手术为期6周的时间与CRC患者的2年DFS及5年DFS无关。Turaga等[18]的研究中表明，大多数癌症的PWT推迟4周以上并不会影响患者的长期生存率；Strous等[19]将PWT分为≤35天和>35天，结果显示等待时间>35天并不会影响CRC患者总体和无病生存率，他们在PWT>49天的亚组分析中得到了相同的结果。从癌症的发生到手术治疗的过程中，PWT只占了很小的比例，其中还包括癌症发生到首次出现症状前的无症状期，出现症状到就诊的就诊延误。这篇文章的结论可以让正在等待手术的CRC患者和家属安心，在一定时限内，等待时间延长并不会影响术后的远期预后。

年龄是生存的独立危险因素这是众所周知的，在这项研究中还发现年龄与CRC患者的无病生存相关，可能是由于老年患者自身抵抗力下降，更容易出现复发转移。TNM分期是生存和无病生存的独立危险因素，它与CRC患者的预后息息相关；在我国，CRC的发病率呈现逐年上升的趋势，并且发现的时候普遍分期较晚，多伴有局部浸润层次深、淋巴结转移等危险因素，患者预后差，死亡率高[20，21]，故加强无症状健康人群的CRC筛查，提高早期CRC的检出率，可以明显改善整体CRC患者的预后。

加速康复外科(enhance recovery after surgery,ERAS)是当今的研究热点，ERAS途径主要包括微创手术入路、多模式镇痛、减少失血、围术期液体补充、术前口服碳水化合物、术后早期口服营养、呼吸物理治疗以及早期下床活动等，通过这些方式来促进患者术后功能的恢复。在这种环境下，预康复也应运而生，它是一种旨在利用术前期来预防或减轻手术相关的功能减退及功能减退所致不良后果的多模式干预，包括运动训练、营养治疗和减轻焦虑策略。预康复需要的时间周期为4～6周[22]，这项研究证实4周的术前等待时间不会对CRC患者的5年OS及5年DFS造成影响，这为术前预康复实施的安全性提供了保障。

综上，从诊断到外科手术长至4周的等待时间不会影响CRC患者的远期预后；这为优化CRC患者术前营养，改善贫血和低蛋白血症，加强身体、心理干预，以及预康复的实施提供了一个安全的时间窗。同时，可以为往后流行病大爆发期间医疗决策的制定提供参考。