甲氨蝶呤联合雷公藤多苷片治疗中重度类风湿关节炎效果及对DAS28评分、炎症指标水平的影响

罗 寰，张 霞，冯娅娆，任占芬，杨金良，赵 悦

(河北北方学院附属第一医院，河北 张家口 075000)

类风湿关节炎致残性较高，该病以小关节受累为主[1，2]。患者滑膜血管出现异常增生，会侵犯软骨引起骨质破坏，关节稳定性较差，不仅会影响生活质量，还增加了家庭经济负担。临床对类风湿关节炎的治疗多以非甾体药物及(或)激素、免疫抑制剂及生物制剂为主[3]。甲氨蝶呤可抑制炎症反应持久化，减轻关节损害，但单一使用甲氨蝶呤治疗起效慢，中重度类风湿关节炎患者病情控制效果不理想。雷公藤多苷片(GTT)是一种从雷公藤中提取的脂溶性多苷成分制成的中药，以往较多临床研究证实甲氨蝶呤联合雷公藤多苷治疗类风湿关节炎疗效明确，且安全性高[4，5]。但联合用药方案在中重度类风湿关节炎中的应用证据并不充分。本研究旨在观察甲氨蝶呤+GTT治疗中重度类风湿关节炎的效果，并观察该方案对患者DAS28评分、炎症指标水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料2017 年6月至2020年4月我院门诊收治的中重度类风湿关节炎患者127例。纳入标准：①符合中重度类风湿关节炎诊断标准，DAS28评分>3.2分(总分9.4分)[6]；②腕关节、掌指等存在不同程度的对称性关节肿胀，经X射线检查提示手掌诸关节存在骨质疏松或关节间隙狭窄；③年龄>18周岁。排除标准:①纳入研究前2个月内服用过影响性激素(雌二醇、睾酮、垂体泌乳素、促卵泡激素等)类药物、免疫抑制剂或影响血小板参数的药物者；②合并其他风湿病、感染性疾病者；③合并冠心病、恶性肿瘤等疾病者。依据治疗方案差异分为对照组62例、观察组65例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2 方法两组均采用泼尼松片(国药集团容生制药有限公司，国药准字：H41020636)治疗，每次服用10 mg，1次/日。对照组在此基础上，采用甲氨蝶呤片(上海信谊药厂有限公司，批号：H31020644)口服治疗，10 mg/次，1次/周。观察组在对照组基础上增加GTT(浙江得恩德制药股份有限公司；批号：Z33020422)口服治疗，20 mg/次，3次/日。两组疗程均持续6个月。

1.3 观察指标①疗效：显效：患者治疗后晨僵时间≤15 min，关节疼痛/肿胀/触痛等主要临床症状缓解≥75%。有效：晨僵时间≤15 min，上述症状缓解50%～75%。微效：晨僵时间>15 min，上述症状缓解30%～50%。无效：晨僵时间>15 min，上述症状缓解<30%[7]。显效、有效、微效例数总和为总有效例数。②治疗后3、6个月两组DAS28评分变化。③两组抽取空腹静脉血3 ml，离心(3000 r/min，20 min)，以酶联免疫吸附检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CPR)、类风湿因子(RF)。④不良反应：胃肠道反应、口腔溃疡、皮疹、瘙痒等。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；计量资料比较采用t检验或重复测量数据的方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较观察组总有效率高于对照组(χ2=4.528，P<0.05)，见表2。

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组DAS28评分比较治疗后3、6个月，两组DAS28评分均下降，观察组低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组DAS28评分比较 (分)

2.3 两组炎性指标水平比较治疗后两组TNF-α、CPR、RF水均下降，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组炎性指标比较

2.4 两组治疗安全性比较两组胃肠道反应、口腔溃疡、皮疹、瘙痒等不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨论

类风湿关节炎在女性中发病率较高，有95%的类风湿关节炎患者可发生晨僵现象，常出现全身不适、皮下结节、关节肿痛、关节压痛等症状，影响正常生活及工作[8～10]。现代治疗类风湿关节炎的药物包括生物制剂、糖皮质激素等，虽然泼尼松片疗效尚可，但目前仍有相当一部分类风湿关节炎患者病情不能很好控制，或因不能耐受药物不良反应而无法继续治疗。本研究重点观察GTT在类风湿关节炎治疗中的治疗效果。

甲氨蝶呤是一种细胞毒药物，可通过抑制免疫球蛋白型RF的产生，抑制T淋巴细胞增殖及其在滑膜内的浸润，以改善骨侵蚀，达到免疫抑制作用[11，12]。GTT的主要成分为雷公藤内酯醇，易在肠道内吸收。现代药理研究雷公藤含有生物碱、二萜、三萜等100多种化学成分，有抗炎、镇痛、抗肿瘤作用，其治疗类风湿关节炎疗效确切[13，14]。本研究对类风湿关节炎患者采取甲氨蝶呤+GTT联合治疗， 发现观察组总有效率91.94%，与既往研究结果基本一致[15，16]。可以看出，联合GTT治疗中重度类风湿关节炎疗效更佳。

本研究结果显示，治疗后3、6个月，两组DAS28评分均有下降，且观察组下降程度大于对照组，提示GTT在降低活动性RA患者疾病活动方面具有治疗作用。GTT的主要有效成分为雷公藤内酯甲、雷公藤三萜酸,具有抗炎和免疫调节等作用。在中重度类风湿关节炎发病过程中，巨噬细胞受到免疫复合物的刺激生成TNF-α、CPR、RF等炎性细胞因子，进一步刺激滑膜细胞产生前列腺素等其他炎性介质，引起滑膜增生和血管翳的生成，造成关节软骨的破坏[17]。GTT可减轻中性粒细胞对内皮细胞的黏附作用，避免其在炎症部位的聚集，增强T细胞的活性，以减少TNF-α等炎症介质分泌，发挥抗炎作用[18]。目前普遍认为类风湿关节炎的发病与TNF-α等炎症细胞水平、CD4+等免疫细胞失衡有关，刘玉欣等[19]研究发现经过GTT治疗的大鼠风湿关节炎模型外周血中TNF-α、CPR、IL-6及T细胞亚群的比例发生变化，纠正了血清细胞因子比例的失衡及免疫系统紊乱。因此，推测GTT治疗RA是多途径综合作用的结果。陈建芸等[20]发现，RF水平越高，患者发生骨破坏的风险更高。治疗后，两组TNF-α、CPR、RF水均下降，且观察组低于对照组，提示GTT有很好的抗炎作用，可有效拮抗并抑制中重度类风湿关节患者血清炎症因子水平，联合GTT治疗对减轻骨及关节软骨侵蚀，改善预后发挥重要作用。本研究显示，两组总不良反应发生率比较差异无统计学意义，可见GTT片安全性较高，同时也需要临床对该治疗方案的安全性进行进一步、长时期的观察。

综上所述，甲氨蝶呤+GTT片治疗中重度类风湿关节炎能够降低患者炎症指标及疾病活动度，且不增加不良反应发生风险。