IFN-γ、IL-6、IL-4在含硼替佐米方案治疗致多发性骨髓瘤感染带状疱疹患者中的表达及意义

彭翔宇，侯 健，顾佳鑫，刘 蕾

(河北省唐山市开滦总医院检验科, 河北 唐山 063000)

带状疱疹是一种由水痘-带状疱疹病毒所引发的急性感染性疾病，带状疱疹感染后因水痘-带状疱疹病毒具有亲神经性可长期潜伏于脊髓后跟神经元中，当机体劳累、感冒、抵抗力低下时水痘-带状疱疹病毒会再次繁殖，造成皮肤强烈炎症的发生[1]。硼替佐米是临床上用于治疗前列腺癌、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、血液肿瘤等多种疾病的抗肿瘤药物，但含硼替佐米的方案在治疗过程中可能引起免疫功能异常，进而导致MM患者感染带状疱疹，影响其治疗效果[2]。干扰素γ(interferon-γ,IFN-γ)可增强巨噬细胞吞噬消化细菌的能力，对带状疱疹病情发展具有抑制作用[3]。白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)可促进炎性细胞聚集，加重带状疱疹患者炎症反应[4]。白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)是一种可改变病毒免疫功能的细胞趋化因子，带状疱疹患者因免疫能力下降导致IL-4水平上升[5]。目前关于IFN-γ、IL-6、IL-4在含硼替佐米方案治疗MM感染带状疱疹研究甚少，因此，本研究对IFN-γ、IL-6、IL-4在含硼替佐米方案治疗MM感染带状疱疹患者中的表达进行分析，为MM感染带状疱疹的早期诊断提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年8月—2021年8月我院收治的含硼替佐米方案治疗MM感染带状疱疹患者60例作为MM感染带状疱疹组，男性29例，女性31例；年龄35～68岁，平均(48.93±6.50)岁；出疹时间(5.02±0.50)d；MM初治患者36例，复发、难治患者24例；带状疱疹发病部位：头面部部18例，上肢16例，下肢26例。选取我院收治的单纯MM患者60例为MM组，男性35例，女性30例；年龄34～67岁，平均(47.98±6.52)岁；MM初治患者34例，复发、难治患者26例。另外选取健康体检者60例为健康组，男性28例，女性32例；年龄33～69岁，平均(48.45±8.00)岁。3组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

本研究经医院医学伦理委员会批准通过[批准号：(2019)伦审第(114)号]。

纳入标准：MM感染带状疱疹患者符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[6]及《带状疱疹中国专家共识》[7]中的诊断标准，骨髓检查浆细胞>30%，IgG>35 g/L、IgA>20 g/L、IgM>15 g/L、IgD>2 g/L、IgE>2 g/L,出疹时间<7 d。MM患者符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[6]中的诊断标准，骨髓涂片检查浆细胞>30%，IgG>35 g/L、IgA>20 g/L、IgM>15 g/L、IgD>2 g/L、IgE>2 g/L，接受过含硼替佐米方案治疗。健康组身体健康，无其他疾病。

排除标准：①患有免疫系统障碍疾病者；②合并其他恶性肿瘤者；③潜在其他病毒感染；④带状疱疹的特殊类型(出血型、泛发型、大疱型)；⑤合并血液系统疾病者。

1.2方法

1.2.1IFN-γ、IL-6、IL-4水平检测方法 所有受试者采集空腹静脉血6 mL，以离心半径5 cm、转速3 000 r/min离心处理10 min，分离上层血清，-80 ℃保存待检。通过酶联免疫吸附测定(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测IFN-γ、IL-6、IL-4水平。IFN-γ、IL-6、IL-4ELISA试剂盒由江西艾博因生物科技有限公司提供，货号分别为IB-E10033、IB-E10049、IB-E10051。

1.2.2严重程度判定 根据《带状疱疹中国专家共识》[7]将带状疱疹分为轻度、中度、重度，从疼痛程度、水疱簇数、红斑面积、水疱变化、水疱数目5个方面进行评估，疼痛程度分值为0～4分，水疱簇数分值为1～4分，红斑面积分值为0～4分，水疱变化分值为0～4分，水疱数目分值为0～4分；<6分为轻度，6～12分为中度，>12分为重度。

1.3观察指标 ①比较3组血清IFN-γ、IL-6、IL-4水平;②比较不同严重程度MM感染带状疱疹患者IFN-γ、IL-6、IL-4水平；③分析IFN-γ、IL-6、IL-4与MM感染带状疱疹严重程度相关性，及IFN-γ、IL-6、IL-4之间的相关性;④分析MM感染带状疱疹严重程度的影响因素；⑤评价IFN-γ、IL-6、IL-4对MM感染带状疱疹的诊断价值。

1.4统计学方法 应用SPSS 26.0统计软件处理数据。计量资料比较采用单因素方差分析和SNK-q检验，相关性采用Pearson相关性分析，影响因素确定采用多因素Logistic回归分析，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)得到曲线下面积(areas under the curve，AUC)，检验IFN-γ、IL-6、IL-4对MM感染带状疱疹的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.13组血清IFN-γ、IL-6、IL-4水平比较 MM组、MM感染带状疱疹组IFN-γ水平低于健康组，IL-6、IL-4水平高于健康组，MM感染带状疱疹组IFN-γ水平较低于MM组，IL-6、IL-4水平高于MM组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清IFN-γ、IL-6、IL-4水平比较Table 1 Comparison of serum levels of IFN-γ, IL-6 and IL-4 among three groups

2.2不同严重程度MM感染带状疱疹患者IFN-γ、IL-6、IL-4水平比较 随着MM感染带状疱疹严重程度的加重，IFN-γ降低加剧，IL-6、IL-4升高加剧。重度、中度感染带状疱疹患者IFN-γ水平低于轻度感染带状疱疹患者，IL-6、IL-4水平高于轻度感染带状疱疹患者；MM重度感染带状疱疹患者IFN-γ水平低于中度感染带状疱疹患者，IL-6、IL-4水平高于中度感染带状疱疹患者，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同严重程度MM感染带状疱疹患者IFN-γ、IL-6、IL-4水平比较Table 2 Comparison of IFN -γ, IL-6 and IL-4 in MM patients with herpes zoster infection of different severity

2.3IFN-γ、IL-6、IL-4与MM感染带状疱疹严重程度相关性分析 IFN-γ与MM感染带状疱疹严重程度呈负相关，IL-6、IL-4与MM感染带状疱疹严重程度呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 IFN-γ、IL-6、IL-4与MM感染带状疱疹严重程度相关性分析Table 3 Correlation analysis of IFN-γ, IL-6, IL-4 with the severity of MM complicated with herpes zoster infection

2.4MM感染带状疱疹严重程度的影响因素分析 以MM感染带状疱疹(否=0；是=1)为因变量，以IFN-γ(连续变量)、IL-6(连续变量)、IL-4(连续变量)为自变量，进行Logistic回归模型分析，结果显示，IFN-γ、IL-6、IL-4是MM感染带状疱疹的危险因素。见表4。

表4 Logistic回归分析结果Table 4 Results of Logistic regression analysis

2.5IFN-γ、IL-6、IL-4之间相关性分析 Pearson相关性分析显示(图1)，IFN-γ与IL-6呈负相关(r=-0.632，P=0.001)；IFN-γ与IL-4呈负相关(r=-0.597，P=0.001)；IL-6与IL-4呈正相关(r=0.680，P=0.001)。

图1 IFN-γ、IL-6、IL-4之间相关性分析Figure 1 Correlation analysis of IFN-γ, IL-6 and IL-4

2.6IFN-γ、IL-6、IL-4对MM感染带状疱疹的诊断价值 以正确诊断指数最大对应的IFN-γ、IL-6、IL-4值作为最佳诊断分界点。ROC曲线显示(图2)，三项联合对MM感染带状疱疹的诊断价值高于IFN-γ、IL-6、IL-4单项诊断(P<0.05)。见表5。

表5 ROC曲线分析IFN-γ、IL-6、IL-4对MM感染带状疱疹的诊断价值Table 5 ROC curve analysis of the diagnostic value of IFN-γ, IL-6, and IL-4 for MM complicated with herpes zoster infection

图2 IFN-γ、IL-6、IL-4诊断MM感染带状疱疹的ROC曲线分析Figure 2 ROC curve analysis of IFN-γ, IL-6, IL-4 in the diagnosis of MM complicated with with herpes zoster infection

3 讨 论

MM是由克隆浆细胞恶性增殖、异常聚集所引发的血液肿瘤的一种，其发病人群以老年人为主[8-9]。含硼替佐米方案是目前临床常用于治疗MM的手段，硼替佐米作为蛋白酶抑制剂可有效抑制骨髓瘤细胞中的蛋白酶体，进而达到抑制骨髓瘤细胞增殖的作用，但硼替佐米在抑制骨髓瘤细胞增殖的同时可能造成感染带状疱疹、白细胞减少、非感染性发热、周围神经病变等不良反应的发生，其中以感染带状疱疹为主[10-12]。

IFN-γ属于Th1类细胞，对巨噬细胞吞噬及消化原虫和细菌能力具有增强作用，因硼替佐米的应用导致IFN-γ分泌被抑制，使得IFN-γ表达下降，导致MM患者体内潜在带状疱疹病毒因免疫功能异常，同时不能被IFN-γ及时清理而大量繁殖，进而引发MM患者感染带状疱疹[13-14]。本研究结果显示，随着MM感染带状疱疹病情加重，IFN-γ水平的降低，导致其清理作用减弱，与杨晶晶等[15]研究结果一致。IFN-γ可通过对抗病毒蛋白的产生起到促进作用，在病毒进入、翻译、组装、脱壳等阶段协助机体对抗病毒感染。同时IFN-γ低表达导致其对骨髓瘤增殖的抑制作用减弱，加重了患者的免疫功能异常，进而使得MM感染带状疱疹患者病情加重。

IL-6是由骨髓基质细胞及骨髓瘤细胞自身分泌出的骨髓瘤细胞主要生长因子，可介导体液免疫应答及组织损伤，使得炎症反应加重，IL-6在MM感染带状疱疹患者中性粒细胞于炎症损伤部位所聚集，导致大量炎症介质释放，使得患者炎症损伤加重，同时可对细胞的分化进行调节，使得细胞通透性增强，促进了炎性渗出，进而促进了MM感染带状疱疹患者病情的发展[16-17]。本研究结果显示，随着病情严重程度的加重IL-6水平上升，表明IL-6可促进疾病的发展，与陈金芳等[18]研究结果一致。IL-6作为机体炎性因子可促进带状疱疹的发展，同时IL-6可对带状疱疹发展中神经元的兴奋进行刺激，使得MM感染带状疱疹患者出现疼痛症状。

IL-4在炎症反应发生时，表达升高，促进了血液、淋巴循环中的炎症细胞溢出血管，IL-4以炎症中心向外移动，在病变组织及其周围积聚，促进炎性因子的进一步释放，使得炎症反应进一步加重，导致组织损伤的发生。本研究结果显示，随MM感染带状疱疹患者病情加重IL-4水平上升。IL-4属于Th2型因子，IL-4高水平表达可导致Th1/Th2失衡，进而造成异常免疫应答的出现，促进了MM感染带状疱疹的发生与发展。

虽然证实了IFN-γ、IL-6、IL-4和MM感染带状疱疹的关系，但本文样本量过少，存在一定的局限性，因此还需后续研究大样本、高质量、多中心的分析IFN-γ、IL-6、IL-4的具体作用机制，造福于更多的患者。

综上所述，IFN-γ在MM感染带状疱疹中低表达，IL-6、IL-4要MM感染带状疱疹中高表达，随着疾病的发展，IFN-γ表达降低加剧，IL-6、IL-4表达升高加剧，临床可根据上述指标对MM感染带状疱疹病情严重程度进行评估。