迷走神经刺激术治疗难治性癫痫的临床效果及对认知功能的影响

刘 星，董长征*，周 笋，康进生，马万东

(1.河北省人民医院神经外二科，河北 石家庄 050051，2.河北北方学院研究生学院，河北 张家口 075000)

癫痫是一种慢性神经系统发作性疾病，可以发生在任何年龄段。频繁的癫痫发作对生长发育、精神、睡眠等方面具有极大的负面影响，严重者可致残,甚至产生自杀倾向[1]。在2016年的一项调查研究中，全球患有癫痫例数可达6 800万例次，其中我国患癫痫例数达900万例[2]。大多数癫痫患者虽然可以通过药物控制，但是仍有20%～30%患者经过2种或2种以上抗癫痫药物，仍不能很好地控制癫痫发作，因此被定义为难治性癫痫。对于难治性癫痫，目前多采用癫痫病灶切除术、大脑半球离断术、胼胝体切开术等手术治疗，但是经过这些方法治疗后仍有20%～30%患者无法控制癫痫发作。对于此类患者，迷走神经刺激术(vagus nerve stimulation,VNS)在控制癫痫发作方面有着不错的效果，且适应证广泛。目前在国内大型医院功能神经外科也开始陆续开展，但是VNS治疗难治性癫痫的临床效果及对认知功能影响方面的研究报道较少。本研究回顾性分析了12例行VNS治疗难治性癫痫患者的病历资料，探讨手术前后癫痫发作频率、智商及认知功能评分的改善情况。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月—2019年12月于河北省人民医院接受左侧VNS治疗的难治性癫痫患者12例。男性6例，女性6例，年龄4～18岁，中位年龄9.5岁，病程2～15年，中位病程4.5年；头部外伤史2例，脑炎病史3例，病因不明5例，缺血缺氧病史2例。根据发作类型分为全面性强直阵挛发作(generalized tonic-clonic seizures,GTCS)5例，癫痫持续状态2例，失张力发作2例，肌阵挛发作3例。

本研究经医院医学伦理委员会批准通过,所有患儿及家属知情同意并签属知情同意书。

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准：①接受正规抗癫痫药物治疗疗程>2年，未能有效控制癫痫发作者；②脑电图示全脑放电，无明确癫痫病灶；③经过手术治疗，仍有严重癫痫发作者。④既往脑炎病史，目前药物及手术仍无法控制癫痫发作者。符合上述任一条件者均可。排除标准：①具有严重的心脏疾病，恶性心律失常的癫痫患者；②有明确颅内病变者，比如动静脉畸形、海绵状血管瘤，肿瘤等；③有明确的癫痫致痫灶，且具备良好的手术切除适应证；④有严重的精神疾病，术后无法按规律服用抗癫痫药物。

1.3手术方法 选用国产品驰牌迷走神经刺激器G112型(北京品驰医疗设备有限公司)，其中包括脉冲发射器、刺激电极、程控系统、磁铁。全身麻醉后取仰卧位，颈部垫高，头右旋约45 °，常规消毒铺巾。以胸锁乳突肌前缘中点做一长约5 cm横行切口，分离颈阔肌，沿胸锁乳突肌前缘打开颈深筋膜并使其可向侧方移动，触及颈动脉搏动后定位好神经血管束。显微镜下分离左侧颈动脉鞘，暴露颈总动脉及颈内静脉，探查可见迷走神经走形于颈总动脉背外侧，钝性分离迷走神经长度约3 cm，将刺激电极导线缠绕在左侧迷走神经上。在左锁骨中部下5 cm处横形切开5 cm皮肤，分离皮下至胸大肌筋膜，以能容纳刺激器。通过皮下隧道，将与刺激脉冲发生器连接。按程序检查脉冲发生器与导线的功能，结果正常。使用张力缓冲带将导线妥善固定。术区妥善止血，碘伏生理盐水反复冲洗，依次缝合颈部、脉冲发生器处切口。术后第2天检查胸部X线片，观察VNS装置在体内的位置。见图1～4。

图1 确定手术切口位置Figure 1 Determination of the site of surgical incision图2 打开颈动脉鞘，钝性分离迷走神经Figure 2 Opening of carotid sheath and blunt separation of the vagus nerve图3 将刺激电极导线缠绕于左侧迷走神经Figure 3 The stimulating electrode lead wrapped around the left vagus nerve图4 术后复查胸部X线，脉冲发生器位置良好Figure 4 Postoperative chest X-ray of the pulse generator in good position

1.4术后程控 所有患者手术后2周开机，初次刺激参数设置：正常模式下电流幅度0.2 mA，脉宽500 μs，频率30 Hz,刺激时间30 s，间歇时间5 min；磁铁模式下电流幅度0.4 mA，脉宽500 μs，频率30 Hz,刺激时间30 s，磁铁功能开启，软启动启用，启动时间2 s。术后根据患者的癫痫发作频率及不良反应个体化调整刺激参数，每次刺激电流增加0.2 mA，其余参数不变。

1.5随访指标

1.5.1手术前后发作情况 记录患者手术前1个月的发作频率，并以此为基线。术后随访1年，主要通过电话、微信、门诊复查来记录患者的癫痫发作减少情况，记录患者开机后的第3、6、9、12个月的癫痫发作频率减少情况，由癫痫专科医师来调整患者的治疗参数，患者手术前后服用抗癫痫药物一致。癫痫发作频率评价参照McHugh分级，来评价迷走神经刺激术术后癫痫的发作情况。Ⅰ级：发作频率减少>80%；Ⅱ级：发作频率减少50%～79%；Ⅲ级：发作频率减少<50%；Ⅳ级：仅在应用磁铁时受益；Ⅴ级：无改善。

1.5.2手术前后智商水平及认知评分 通过瑞文推理测验分别评估手术前1个月和手术后12个月的智商水平；手术前1个月及手术后12个月均行心理评估，主要观察指标为简单精神状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)，蒙特利尔知识量表北京版(Montreal cognitive assessment,MoCA)北京版，来进行手术前后语言能力，运动能力，注意力、认知功能的判定。以上检查均在心理科门诊完成。

1.6统计学方法 应用SPSS25.0统计软件处理数据。通过Shapiro-Wilk检验统计数据是否符合正态分布。符合正态分布的计量资料比较采用t检验、单因素方差分析和SNK-q检验，不符合正态分布的计量资料比较采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1治疗前后发作频率比较 随治疗时间延长，发作频率逐渐减少，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。术后3个月发作缓解率>50%以上占33.3%，其中McHughⅠ级1例，McHughⅡ级3例，McHughⅢ级8例；术后6个月发作缓解率>50%以上占66.7%，其中McHughⅠ级1例，McHughⅡ级7例，McHughⅢ级4例；术后9个月发作缓解率>50%以上占75.0%，其中McHughⅠ级1例，McHughⅡ级8例，McHughⅢ级3例；术后12个月发作缓解率>50%以上占83.33%，其中McHughⅠ级3例，McHughⅡ级7例，McHughⅢ级2例。

表1 治疗前后发作频率情况比较Table 1 Comparison of seizure frequency before and after treatmentnts 次/月)

2.2治疗前后智商变化比较 术后12个月智商大于术前1个月，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后智商变化比较Table 2 Comparison of IQ changes before and after treatment (n=12，M，QR)

2.3治疗前后MMSE、MoCA北京版评分比较 术后12个月MMSE、MoCA北京版评分高于手术前1个月，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后MMSE评分、MoCA北京版评分变化比较Table 3 Comparison of changes in MMSE score and Beijing version of MoCA score before and after treatment 分)

2.4不良反应及并发症 12例难治性癫痫患者中，出现声音嘶哑、咳嗽症状1例，经过调整刺激电流大小，症状缓解；手术切口出现瘢痕疙瘩1例。未出现术后感染、术后血肿等并发症。

3 讨 论

迄今为止，通过刺激左侧迷走神经来控制癫痫发作的研究已经进行了100多年。18世纪初期，纽约神经病学家詹姆斯·伦纳德·康宁开发一种VNS装置，其原理是压迫颈动脉，减少脑血流量，从而达到减少癫痫发作的目的，由于出现了心动过缓、头晕和晕厥等不良反应，最终在19世纪末被放弃[3]。20世纪初，在动物身上进行了大量的实验研究后，Cyberonics Inc公司成立并开发了带有脉冲发生器的VNS设备，该设备仿照1987年的心脏起搏器进行设计。1988年，对4例植入VNS设备的癫痫患者进行了初步研究，其中2例患者癫痫发作得到完全控制，1例患者癫痫发作频率降低40%，1例患者无效[4]。1997年，美国药品食品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准VNS设备用于成人及12岁以上难治性癫痫患者的治疗[5]。VNS可能是通过激活孤束核的投射而发挥作用，孤束核广泛投射到脑干和大脑皮层，从而进行信息和信号整合，控制癫痫发作[6-8]。随着近些年来研究的深入，VNS应用越来越广泛，不仅对控制癫痫发作有着良好的疗效，甚至对于改善认知方面效果显著，且具有时间累积性。

VNS应用30多年来，国内外学者均肯定了VNS在治疗难治性癫痫方面有着确切的效果。Englot等[9]对5 554例植入VNS设备的癫痫患者进行了随访，结果显示，经VNS治疗后，49%患者在植入后0～4个月癫痫发作频率降低了50%，其中5.1%患者无癫痫发作，63%患者在24～48个月内癫痫发作明显减少，其中8.2%无癫痫发作。孟凡刚等[10]通过前瞻性、多中心随机对照试验中发现，应用VNS试验组术后4个月癫痫发作频率下降63%，术后8个月，33.3%患者发作频率减少80%以上，59.7%患者发作频率减少50%以上。本研究随访12个月发现，术后3个月癫痫患者发作频率减少50%以上占33.3%，术后6个月癫痫患者发作频率减少50%以上占66.67%，术后9个月癫痫患者发作频率减少50%以上占75%，术后12个月癫痫患者发作频率减少50%以上占83.33%。由此可见，VNS在减少癫痫发作方面具有良好的应用价值，且随着时间的延长，效果越显著。

VNS在一项动物实验中发现具有明显的记忆增强作用，但是同样的方法未能在人身上发生同样的效果，有研究观察了36例癫痫患者(男性26例，女性10例)在VNS术后(刺激参数500 ms，30 Hz，30 s开/300 s关)6个月的注意力、运动功能、短时记忆、学习记忆和执行功能的变化，结果均未检测到明显的变化，可能是刺激电流强度较小，随访观察时间短，因此效果无差异[11-12]。本研究比较了12例难治性癫痫患者术前及术后12个月智商、认知评分的变化，评估VNS对癫痫患者认知功能的改善情况。结果显示，术后12个月智商、MMSE、MoCA北京版评分均高于术前1个月,但是由于样本量较少、随访时间短，其具体效果仍需进一步研究。Ji等[1]在一项双盲、随机对照试验中，对VNS治疗的3～6岁难治性癫痫患儿随访24周发现，VNS对于控制癫痫发作和改善智力发育方面效果显著。由于癫痫发作对于脑损伤具有累积效应，在儿童早期进行VNS治疗可以有效地控制癫痫发作，降低癫痫发作的严重程度，可以减少脑损伤，从而达到改善认知的目的[13]。除此之外，VNS对于改善认知具有直接作用。通过连续刺激迷走神经，可以使神经兴奋性减低，从而阻止同步化放电，减少癫痫发作，并且刺激迷走神经还可以影响神经递质的释放，通过影响丘脑的网状核兴奋性神经递质的活动，增加γ-氨基丁酸、减少谷氨酸可以降低癫痫易感性，从而提高认知能力[13-14]。

本研究12例难治性癫痫患者均未出现术后感染，其中1例患者出现声音嘶哑、咳嗽，经过调整刺激电流大小，症状缓解；1例患者手术切口出现瘢痕疙瘩，但并未影响治疗效果。癫痫患者在进行VNS治疗后，发生严重不良反应的概率是很低的，大多并发症发生于术后几天内，比如手术切口感染、术后血肿等，由于VNS设备在体内存留时间长，设备本身的并发症也会随之出现，如导线电缆折断、电联断开以及VNS设备自动开启等问题[8,15]。本研究随访时间较短，长期并发症并未出现，因此仍需要对植入VNS的癫痫患者进行更长时间的随访。国内只有很少一部分癫痫患者选择VNS治疗，其主要原因在于相比于口服抗癫痫药物及其他手术方法，VNS手术费用昂贵，但癫痫发作的减少可以降低急诊住院率、提高生活质量及减少护理需求，因此长期收益是十分可观的[16]。

综上所述，VNS治疗癫痫可以减少癫痫发作次数，改善患儿智商水平及认知情况，在改善认知方面仍需要大量的样本来评估其具体的改善情况。