分清化浊胶囊治疗特发性膜性肾病湿热瘀阻证的临床观察※

平高华,杨 薇,高 峰,刘光珍

（山西省中医院,山西 太原 030012）

膜性肾病（membranous nephropathy,MN）是目前引起成人肾病综合征的主要病因之一,临床发病率较高,且有年轻化趋势[1]。该病病理表现为肾小球毛细血管基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积,伴基底膜弥漫增厚[1]。临床将目前病因尚未明确的MN统称为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy,IMN）。MN诊疗指南提出的IMN治疗方案是在血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）滴定的基础上,给予激素加环磷酰胺、环孢素、他克莫司等免疫抑制剂,虽然取得了一定的临床疗效,但因疗程较长及不可预期的药物毒副作用,可能会导致肝肾功能受损,甚至造成终末期肾脏病（end stage renal disease,ESRD）的发生[2],所以临床还须研究新的治疗方案,改善该病的疗效和预后。本研究采用分清化浊胶囊治疗IMN湿热瘀阻证取得了一定的疗效,现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2020年8月至2021年5月山西省中医院收治的IMN湿热瘀阻证患者70例,按照随机数字表法分为对照组和观察组,每组35例。对照组男19例,女16例；年龄20～65岁,平均（44.1±10.2）岁；平均病程（8.9±4.2）个月。观察组男20例,女15例；年龄20～64岁,平均（40.4±9.8）岁；平均病程（9.2±4.0）个月。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过（审批号：SZYLY2020KY-0507）。

1.2 诊断标准 ①西医诊断标准参照《肾脏病学》（第3版）中IMN的疾病诊断标准[1]和《肾活检病理学》（第4版）中IMN的病理诊断标准[3]。肾脏组织活检确诊为膜性肾病Ⅰ期、Ⅱ期,且符合肾病综合征的西医诊断标准。②中医诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》中慢性肾炎的相关诊断标准[4]。主症：水肿明显,咽喉肿痛,小便黄赤、灼热,面色黧黑或晦暗；次症：口苦或口干,脘闷纳呆,口干不欲饮,肌肤甲错,或肢体麻木；舌脉象：舌质暗,有瘀斑,苔黄腻,脉滑数。符合湿热瘀阻之主症、舌象、脉象者即可诊断湿热瘀阻证。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准,肾功能正常；年龄18～70岁,性别不限；血肌酐（Cr）≤133μmol/L或内生肌酐清除率（Ccr）≤60 mL/（min·1.73 m2）；签署知情同意书。

1.4 排除标准 各种继发性膜性肾病者；妊娠或哺乳期女性；合并肝硬化失代偿期、恶性肿瘤或造血系统障碍等严重原发性疾病者；开始研究前3个月内有急性心肌梗死、脑梗死或脑出血等心脑血管事件者；合并严重的心律失常或心力衰竭,且美国纽约心脏学会心功能分级Ⅲ级以上者；有严重感染性疾病者；有明确血栓形成者。

1.5 剔除标准 治疗期间,自然脱落或失访者；依从性差而间断服药或未服药者；出现严重不良事件者；出现其他严重并发病或病情恶化者。

2 治疗方法

两组患者均予低盐、低脂饮食,控制血压为140/90 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 k Pa）以下,并对症给予调脂、抗血小板聚集、抗凝治疗,具体药物如下。阿托伐他汀钙片[齐鲁制药（海南）有限公司,国药准字H20193144]口服,每次20 mg,每日1次；若血浆白蛋白＜25 g/L,给予阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.,国药准字J20171021）口服,每次0.1 g,每日1次；低分子量肝素钙注射液（河北常山生化药业股份有限公司,国药准字H20063910）皮下注射,每次4 100 IU,每日1次。

2.1 对照组 给予氯沙坦钾片治疗。氯沙坦钾片（浙江华海药业股份有限公司,国药准字H20143030）口服,每次50 mg,每日1～2次,根据血压调整剂量,血压≥90/60 mm Hg为标准。治疗16周。

2.2 观察组 在对照组基础上联合分清化浊胶囊治疗。分清化浊胶囊（山西省中医院院内制剂,晋药制字AZ20080290,由白花蛇舌草、当归、防风、桑螵蛸、广藿香、茵陈、半枝莲、萆薢、芡实、穿山龙、川芎、牛膝、石菖蒲、陈皮、猪苓、甘草等组成）口服,每次4粒,每日3次。治疗16周。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①24 h尿蛋白定量：分别于治疗前及治疗第4、8、12、16周留取患者24 h尿液,记录尿量,留取标本10 mL,采用焦焙酚红法检测24 h尿蛋白定量水平。②肝功能指标：抽取患者空腹静脉血5 mL,离心（半径10 cm,转速3 000 r/min）取上层血清,采用乳酸脱氢酶法检测谷丙转氨酶（ALT）,采用苹果酸脱氢酶法（MDH）法检测谷草转氨酶（AST）,采用溴甲酚绿法检测血浆白蛋白。③肾功能指标：抽取患者空腹静脉血5 mL,离心（半径10 cm,转速3 000 r/min）取上层血清,采用尿素酶-谷氨酸脱氢酶法检测血尿素氮,采用酶法检测血肌酐。④中医证候积分：分别对水肿、腰痛固定或呈刺痛、面色黧黑或晦暗、口苦、口干、不欲饮、胸闷纳呆、肌肤甲错、肢体麻木等进行评分,按严重程度分为无、轻度、中度、重度,分别计0、1、2、3分。

3.2 疗效评定标准 治疗16周后评定。①中医证候疗效。根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》及中医证候积分改善情况制定[4]。临床痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善,证候积分减少75%～＜95%；有效：中医临床症状、体征有好转,证候积分减少30%～＜75%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善,甚至加重,证候积分减少不足30%。总有效＝临床痊愈＋显效＋有效。②临床疗效。根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》及指标改善情况制定[4]。临床控制：尿常规检查尿蛋白阴性或24 h尿蛋白定量正常,血浆白蛋白＞35 g/L,肾功能正常；显效：24 h尿蛋白定量减少≥40%,血浆白蛋白升高≥40%,肾功能正常；有效：24 h尿蛋白定量减少＜40%,血浆白蛋白升高＜40%,肾功能正常；无效：尿蛋白无减少或增加,血浆白蛋白无减少或增加,肾功能正常。总有效＝临床控制＋显效＋有效。

3.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示,采用t检验；计数资料以百分比（%）表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3.4 结果

（1）24 h尿蛋白定量比较 治疗前及治疗第4周,两组患者24 h尿蛋白定量比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第8周,观察组24 h尿蛋白低于对照组（P＜0.05）,但组间比较无差异（P＞0.05）。治疗第12、16周,两组患者24 h尿蛋白定量均低于治疗前（P＜0.05）,且观察组低于同期对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者治疗各时间点24 h尿蛋白定量比较（g/L,±s）

表1 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者治疗各时间点24 h尿蛋白定量比较（g/L,±s）

注：与本组治疗前比较,△P＜0.05；与对照组同期比较,▲P＜0.05。

组别 例数 治疗前 治疗第4周 治疗第8周观察组 35 6.27±2.17 5.97±1.98 5.21±1.78△对照组 35 6.62±2.45 6.13±2.29 6.05±1.82组别 例数 治疗第12周 治疗第16周观察组 35 3.65±1.21△▲ 3.44±0.84△▲对照组 35 4.56±0.99△ 3.98±1.21△

（2）肝功能指标比较 治疗前及治疗第4、8、12、16周,两组患者ALT、AST比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前及治疗第4周,两组患者血浆白蛋白比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗第8、12、16周,两组患者血浆白蛋白均高于治疗前（P＜0.05）,且治疗第12、16周观察组高于同期对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者治疗各时间点肝功能指标比较（g/L,±s）

表2 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者治疗各时间点肝功能指标比较（g/L,±s）

注：与本组治疗前比较,△P＜0.05；与对照组同期比较,▲P＜0.05。

组别 例数 时间 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 血浆白蛋白观察组 35 治疗前 20.37±3.74 17.27±3.07 21.12±5.36治疗第4周 21.25±2.41 16.45±2.50 22.21±3.21治疗第8周 19.91±3.90 16.01±3.15 23.41±3.28△治疗第12周 20.39±2.20 18.09±2.50 30.23±2.26△▲治疗第16周 20.12±3.21 17.23±3.26 38.52±2.44△▲对照组 35 治疗前 19.23±3.32 18.12±5.30 20.07±4.24治疗第4周 17.83±2.09 18.44±3.29 21.53±3.89治疗第8周 18.18±2.35 17.26±4.60 23.12±2.59△治疗第12周 17.90±2.04 17.34±2.26 29.74±2.59△治疗第16周 18.05±3.41 17.54±2.10 34.51±3.41△

（3）肾功能指标比较 治疗前及治疗第4、8、12、16周,两组患者BUN、Cr比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者治疗各时间点肾功能指标比较（±s）

表3 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者治疗各时间点肾功能指标比较（±s）

组别 例数 时间 血尿素氮（mmol/L） 血肌酐（μmol/L）观察组 35 治疗前 4.62±1.65 55.99±7.97治疗第4周 4.80±1.47 57.21±6.34治疗第8周 5.01±1.38 59.45±4.68治疗第12周 4.91±1.45 60.33±5.44治疗第16周 5.03±0.54 59.23±6.14对照组 35 治疗前 5.32±1.43 59.11±6.32治疗第4周 5.25±1.54 61.23±7.88治疗第8周 5.34±1.46 58.24±7.19治疗第12周 5.14±1.69 60.24±5.65治疗第16周 5.06±0.99 60.12±5.86

（4）中医证候疗效比较 观察组中医证候总有效率为91.43%（32/35）,高于对照组的80.00%（28/35）,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者中医证候疗效比较[例（%）]

（5）临床疗效比较 观察组治疗总有效率为85.71%（30/35）,高于对照组的77.14%（27/35）,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 两组特发性膜性肾病湿热瘀阻证患者临床疗效比较[例（%）]

4 讨论

IMN临床表现主要为肾病综合征范围内的蛋白尿,也可见到非肾病综合征范围内的蛋白尿,该病近年来发病率逐年升高,已经超过Ig A肾病,成为肾病科住院患者的第二大疾病[5]。IMN患者经过ACEI/ARB为主的基础治疗后,约1/3可自发缓解,但仍有2/3患者表现为终身蛋白尿,甚至进展为ESRD,造成不可估量的经济和社会负担[6]。IMN治疗过程较长,影响因素较多,其中蛋白尿是重要因素之一,也是评价IMN病情是否缓解的主要观察指标[7]。随着肾穿刺活检的普及和深入,临床发现大量蛋白尿可造成肾脏肾小球足细胞损伤、肾小球硬化、肾小管损伤、肾间质纤维化[8-9],因此,长期有效降低蛋白尿,可减少水肿、血栓、高脂血症等并发症的发生,从而降低ESRD发生率。

中医学并无“膜性肾病”病名的记载,根据其主要临床症状,可将其归于“水肿”“尿浊”等范畴。《素问·水热穴论》载：“肾者,至阴也,至阴者盛水也；肺者,太阴也,少阴者冬脉也。故其本在肾,其末在肺,皆积水也。”《素问·至真要大论》载：“诸湿肿满,皆属于脾。”可见,水肿的形成与肺、脾、肾有密不可分的关系,肺失通调、脾失健运、肾失开阖、膀胱气化失司均可导致水液泛溢肌肤,形成水肿。

现代医家对该病的治疗多有见解,陈以平教授认为,膜性肾病的病机是虚、湿、瘀、热共同作用,以脾虚湿热、瘀阻脉络为辨证要点[10]。王小琴教授认为,膜性肾病的病机为本虚标实,其本为脾肾气虚,进而发展为脾肾阳虚、气阴两虚,晚期可见阴阳失衡,其标包括湿、热、瘀、毒,相互作用,共同致病[11]。黄春林教授注重病理改变与中医的微观辨证相结合的研究,认为膜性肾病病理上肾小球足突损伤应归因于肾虚不固,而免疫沉积物是疾病进展、病程迁延的主要原因,与中医病因的“湿”“瘀”属性相一致[12]。可见当代医家对膜性肾病的病因理解各异,对膜性肾病辨证思路的见解不同,但多认为本虚标实是其基本病机,其本不离肾脾肺虚,其标不离血瘀和湿热。

刘光珍教授认为,该病的病因主要是先天不足,或外感风寒湿热之邪,水湿浸渍,疮毒浸淫,饮食劳倦,导致肺、脾、肾功能失调,三焦决渎失司,膀胱气化不利,体内水液潴留,泛滥肌肤,发为水肿。该病的水肿、蛋白尿的病因尤以脾肾虚损为本,湿热、血瘀为标,治疗时应标本同治,疾病早期以治标为主,治法以健脾利湿、凉血活血为要。刘光珍教授提倡在疾病治疗初期即运用活血化瘀药,主张运用凉血活血之药,标本同治。分清化浊胶囊是刘光珍教授自主研发的治疗水肿病（湿热瘀阻证）的临床制剂,由白花蛇舌草、当归、防风、桑螵蛸、广藿香、茵陈、半枝莲、萆薢、芡实、穿山龙、川芎、牛膝、石菖蒲、陈皮、猪苓、甘草等组成。方中,白花蛇舌草为君药,清热解毒,利尿除湿；茵陈、半枝莲、穿山龙、萆薢为臣药,共助君药清热利湿、活血散瘀；石菖蒲、猪苓、广藿香、川芎、当归、牛膝、防风、陈皮、桑螵蛸、芡实共为佐药,除助君药、臣药清热利湿、活血散瘀外,还兼顾分清化浊、收敛固涩；甘草为使药,调和诸药。全方协同作用,以达健脾利湿、凉血活血之功。研究表明,分清化浊胶囊可显著降低阿霉素肾病大鼠的尿蛋白、胆固醇、三酰甘油,明显提高总蛋白、白蛋白水平,减轻肾脏的病理损害,改善肾脏足细胞功能[13]。

本研究结果显示,观察组治疗总有效率、中医证候总有效率均高于对照组（P＜0.05）,治疗第12、16周,观察组24 h尿蛋白定量均低于同期对照组,血浆白蛋白均高于同期对照组（P＜0.05）,提示分清化浊胶囊可减轻IMN湿热瘀阻证患者水肿症状,并减轻蛋白尿,值得继续深入研究以在临床推广。