Shwachman-Diamond 综合征临床特征与管理

李梦萍， 王建设， 谢新宝

复旦大学附属儿科医院 肝病中心， 上海 201102

Shwachman-Diamond 综合征(Shwachman-Diamond syndrome，SDS)是一种少见的常染色体隐性遗传病，1964年由Bodian、Shwachman和Diamond 相继报道[1-2]，而由此得名，又称Shwachman-Bodian-Diamond 综合征，北美发病率约为1/76 563，意大利发病率约1/168 000[3]，中国人群发病率尚无报道。男女比例约为1.7∶1，90%的病例由SBDS基因突变所致，近些年来随着分子生物医学的发展，人们对该病的认识越来越深入。本文对该病的发病机制、临床特征、诊断、随访管理进行了综述。

1 发病机制

SDS为常染色体隐性遗传性疾病，致病基因定位于染色体7q11的SBDS基因，SBDS基因转录本长1.6 kb，包含5个外显子，编码一个由250个氨基酸组成的高度保守的蛋白[4]。SBDS通过ELF1激活60S依赖性GTP水解，促使结合于核糖体60S亚基的eIF6释放，使得核糖体40S和60S亚基相结合生成有功能的80S核糖体，SBDS基因突变导致核糖体成熟缺陷， 因此SDS是一种eIF6自60S核糖体亚基释放和再循环障碍引起的人类核糖体病[5]。此外，SBDS基因对骨髓髓系细胞的分裂和分化、有丝分裂纺锤体的稳定性及细胞微管稳定性都起重要作用[6]。

2 临床表现

2.1 胰腺功能不全 临床表现为消化吸收不良、腹泻、脂肪泻、生长迟缓，常见于婴儿期，随年龄增长，生长迟缓的表现日益突出，1岁时半数以上患者身高和体质量低于同年龄同性别第三百分位数[7]。在出现营养物质消化吸收不良、腹泻、脂肪泻、生长迟缓等临床表现之前，98%以上的患者有胰腺腺泡损伤[8]。胰腺病理示胰腺被广泛脂肪组织代替，胰腺腺泡稀少甚至缺失，胰岛及导管结构正常；在影像学方面，计算机断层扫描和磁共振成像常见胰腺脂肪化，胰腺体积可正常、增大或见胰腺萎缩；实验室检查表现为血淀粉酶、脂肪酶水平下降，72 h粪便脂肪含量增加及脂溶性维生素缺乏，血清胰蛋白酶原和异淀粉酶水平是诊断胰腺外分泌功能不全较为敏感的指标，胰腺外分泌功能不全的症状可随时间延长逐渐改善，到4岁时，约50%的患儿不再需要补充胰酶制剂[9]。

2.2 骨髓造血功能抑制 绝大多数患儿1岁以内即出现不同程度的间断性或持续性中性粒细胞减少，20%以间断性粒细胞缺乏症为首发表现[10]，容易反复发生病毒、细菌、真菌感染，重症肺炎和败血症是SDS婴幼儿期死亡的主要原因。正细胞正色素性贫血可见于约80%的患儿，常伴网织红细胞计数减少及胎儿血红蛋白升高，贫血常较轻，多无明显症状，24%～88%的患儿可见血小板减少[11]。10%～65%患儿可进展至严重再生障碍性贫血等血液系统并发症，SDS有髓系恶性转化的高风险，15%～20%的患者可并发骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)、急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)，是危及患儿生命的重要原因[12]。

2.3 骨骼发育异常 几乎所有SDS患儿均表现为骨龄落后、身材矮小，长骨干骺端发育不良可见于40%～80%SDS患儿，与身材矮小关系密切，股骨头最易累及，1岁后这些骨骼发育异常表现在X线平片较为明显，如次级骨化中心延迟出现，干骺端增宽、不规则，胸廓发育异常可见于30%～50%患儿，需与窒息性胸部发育不良进行鉴别，严重的胸廓发育不良可导致新生儿期呼吸衰竭而死亡[8,13]。此外，少数患儿可有多指、并指、斜指、脊柱侧弯和后凸等骨骼畸形发生。SDS可表现为低骨密度甚至低转化性骨质疏松，脊柱压缩性骨折等脆性骨折发生的风险升高[9]。

2.4 肝病 SDS相关的肝脏病变大多数是无症状性的，主要表现为转氨酶升高和肝肿大，随年龄增长可逐渐好转。转氨酶升高可见于57%～100%患儿，婴儿期最为明显，大多数表现为轻中度升高，少数可见重度升高，至5岁后基本恢复正常，所有患者的血胆红素及GGT水平均正常，4%～62%儿童检出肝肿大，可能与肝脂肪变性有关[14-15]。约半数SDS患者可有血胆汁酸水平升高，2～4岁时尤为明显，而转氨酶正常后的成人期轻度胆汁淤积可能反映了SDS患者肝脏代谢的异常[14]。

除肝肿大和转氨酶升高外，SDS患儿可有抗平滑肌抗体或抗核抗体阳性、高丙种球蛋白血症等类似自身免疫性肝炎的表现，但免疫抑制治疗无效[16]。SDS肝损伤总体预后较好，但也有少数预后不良的病例，Camacho等[15]报告1例SDS合并肝硬化患儿，32月龄时肝活检证实肝硬化，5岁时出现脾肿大、脾功能亢进，8岁时出现食管胃底静脉曲张破裂出血等肝硬化失代偿表现。SDS患者常有轻度肝损伤，若同时合并其他因素可能导致重症肝病。Bucciol等[17]报道1例慢性维生素A中毒导致肝纤维化、门静脉高压及严重肝肺综合征的SDS患儿，此外，SDS并巨细胞病毒感染相关嗜血细胞综合征、胆汁淤积性肝衰竭也有报道[13]。

SDS患儿肝脏病理表现为不同程度的肝细胞脂肪变性和纤维化，伴或不伴炎症细胞浸润，肝脂肪变性可见大泡性脂肪变性、小泡性脂肪变性或混合性脂肪变性；汇管区或汇管区周围肝细胞可见淋巴细胞或单核细胞等炎症细胞浸润，程度大多轻微，也可见纤维组织增生，大多数肝脏病变程度较轻，但假小叶形成等肝硬化的病例也有报道[15]。

2.5 其他 SDS除累及胰腺、骨髓、骨骼和肝脏外，也可累及心脏，法国一项研究[18]显示10%的SDS患者合并心肌病、先天性心脏病等心脏病变，大多数经治疗可好转；而死于扩张型心肌病和肺动脉高压引起的心力衰竭的SDS患儿也有报道[19]。SDS患者可合并内分泌功能异常，包括1型糖尿病、低血糖症、生长激素缺乏、垂体功能减退和甲状腺功能减退[20-21]。神经认知方面，北美的一项研究[22]报道32例纳入研究的SDS患儿中有20%存在智力缺陷，而Perobelli等[23]通过对9例SDS患儿进行认知功能评估和头颅影像学分析得出其认知损害与大脑灰白质的弥漫性病变有关的结论。免疫功能异常包括血B淋巴细胞、T淋巴细胞或自然杀伤细胞减少，低水平IgG、IgA或IgM等[13]，SDS患儿感染细菌、真菌和病毒等多种病原的高风险与中性粒细胞减少的程度并不相符可能与这些免疫功能的异常相关。

3 基因型

文献[4]报道约90%SDS患者检出SBDS基因突变，最常见的两种突变类型是c.258+2T>C和c.183_184TA>CT，c.258+2T>C剪接突变使2号内含子5′端剪切异常，mRNA发生移码突变； c.183_184TA>CT无义突变导致氨基酸改变p.K62X，两种突变均致氨基酸编码提前终止，产生SBDS截短蛋白。几乎所有检出的SBDS基因异常包含二者之中的1个突变位点，此外，同一条染色体上可见这两种突变同时存在，文献[24-26]报道其他40余种少见的突变位点，其中， c.201A>G、c.141C>T、c.460-1G>A相对多见。

4 诊断

SDS的诊断标准包括临床诊断和分子诊断两个方面[14]，临床诊断：至少有1系血细胞减少(3个月内至少检出2次)，大多数是中性粒细胞减少(中性粒细胞<1.5×109/L)，也可是贫血或血小板减少(血红蛋白低于相应年龄段的正常值下限，血小板<150×109/L)；胰腺外分泌功能不全，与年龄相符的胰酶分泌减低。分子诊断：检出SBDS基因已知的或预测为有害的致病变异。在基因检测广泛应用之前，SDS经典的临床诊断标准需同时满足胰腺外分泌功能不全和血液系统异常的证据。但是文献[27-28]研究表明，SDS的临床表现复杂多样并且随时间的推移逐渐发展变化，就诊时若缺乏中性粒细胞减少或胰腺功能不全等典型的临床表现，有明确的基因检测也足以支持SDS的诊断。

5 长期管理

SDS尚无特效的治疗方法，主要是对症治疗。根据2011年国际SDS诊疗指南[11]，应从消化系统、血液学、骨骼系统和生长发育、神经发育等方面进行系统的监测和管理。针对胰腺功能不全一般采取胰酶替代疗法，指南推荐肠溶性胰酶制剂随餐口服，整粒吞服或与温牛奶、果汁混匀口服，初始剂量脂肪酶2000 U·kg-1·d-1，最大剂量10 000 U·kg-1·d-1，分3次口服，通常疗效较好，腹泻、脂肪泻等症状可有所缓解。随年龄增长，胰酶制剂的需求可能逐渐减少，因此需随访胰酶水平。英国一项研究[29]表明补充充足的胰酶制剂后仍有部分患儿有脂溶性维生素A、E的缺乏，在胰酶替代治疗后1个月需检测脂溶性维生素水平，并且每6～12个月随访1次，如有缺乏则需补充相应的维生素。对于肝功能异常，一般不需特殊处理，但应至少每年随访1次肝功能。

SDS患儿需3～6个月随访1次血常规，大多数患儿不需要使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)，G-CSF的长期应用会增加SDS向MDS或AML转化的风险，故不推荐G-CSF的常规使用，持续的粒缺伴有反复的侵袭性细菌或真菌感染可给低剂量的 G-CSF。严重贫血或血小板减少者可输注相应的血制品支持治疗，应尽可能选择γ-射线照射血制品。每1～3年进行1次骨髓形态学及细胞遗传学监测，针对 MDS、AML或严重骨髓衰竭等血液系统并发症的唯一有效治疗是造血干细胞移植，但移植相关死亡率高，恶性血液病尤其是AML预后差， AML和MDS的3年总体生存率分别是11%、51%[30]。

SDS患儿在疾病诊断及其后应至少每一年行生长发育的评估，测量身高、体质量，经补充胰酶制剂和脂溶性维生素后生长迟缓的情况可能因骨骼发育不良等而不能够得到改善，必要时可行营养科咨询；每五年拍摄四肢长骨X线片，除外骨骼发育的异常，骨质疏松的患儿可补充维生素D滴剂和钙剂以弥补饮食摄入的不足；神经认知上，在大脑发育成熟的关键年龄段，即6～8岁、11～13岁、15～17岁，需进行系统的神经心理评估以得到及时的干预和指导。

6 总结

综上所述，SDS是一种以胰腺外分泌功能不全和骨髓衰竭为主要表现的常染色体隐性遗传病，可累及骨骼、肝脏、心脏等全身多个脏器，有向恶性血液病转化的高风险，出现血液系统并发症者预后较差，中位生存年龄约35岁。早期诊断、早期治疗、定期的随访和监测是改善症状、提高生存质量的关键。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明：李梦萍负责文章起草及修改；谢新宝负责对文章的知识性内容作批评性审阅、指导和修改；王建设负责拟定写作思路。