1型肝肾综合征患者90天预后危险因素分析及预测模型构建

朱冰冰， 杨晋翔， 张 群， 高方媛， 王宪波

1 北京中医药大学第三附属医院 脾胃科， 北京 100029；2 首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心， 北京 100015

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是发生在肝硬化患者中的一种特殊类型的肾衰竭，是晚期合并腹水的肝硬化患者中最常见的并发症，临床以少尿、无尿、氮质血症和电解质紊乱等肾损伤为主要表现。在合并腹水的肝硬化患者中，1年和5年内HRS的发生率分别为18%和39%[1]。一项前瞻性研究[2]观察到肝硬化患者中HRS的发生率为29%，90 d的病死率约为58%。早期准确预测HRS患者的预后，对指导患者治疗、延长患者生存时间具有重要意义。本研究旨在发现HRS患者90 d预后的临床影响因素，建立临床应用方便的预测模型，对患者的临床90 d预后情况评估提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2008年10月—2018年10月首都医科大学附属北京地坛医院收治的失代偿期肝硬化合并HRS的住院患者，随访时间90 d，根据患者的预后分为生存组和死亡组。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：失代偿期肝硬化的诊断根据《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版) 》[3]中的肝硬化诊断标准；HRS诊断标准按照2017年《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[4]中HRS的诊断标准。排除标准：(1)肝脏或其他部位恶性肿瘤；(2)妊娠或哺乳期妇女；(3)合并高血压、糖尿病及其他肾脏疾病；(4)肝、肾移植，经颈静脉肝内门体分流术后患者；(5)基线信息不全者。

1.3 诊断标准

1.3.1 肝硬化的诊断标准[3]基于临床诊断：具有典型肝硬化表现，伴有肝功能失代偿及门静脉高压表现，至少两种影像学检查提示具有典型的肝硬化征象(包括超声、CT)。

1.3.2 HRS的诊断标准[4]在肝硬化合并腹水的基础上，无休克表现；血清肌酐(SCr)升高>基线水平50%以上或>1.5 mg/dL；至少停用2 d利尿剂(如果使用利尿剂)并且使用人血白蛋白 1 g·kg-1·d-1，直至最大100 g/d，扩容后肾功能无持续性改善(SCr<133 μmol/L)；近期无肾毒性药物使用史(非甾体类抗炎药、氨基糖甙类抗菌药物、造影剂等)；无肾实质疾病。其中在48 h内血清SCr 急性升高并超过基线水平的50%，并最终≥1.5 mg/dL(133 μmol/L)为急性肾损伤(AKI)型HRS。本研究中的HRS类型即为AKI型，即1型HRS。

1.4 研究方法 回顾性收集两组患者的临床资料，主要包括年龄、性别、肝硬化的主要病因、并发症。除此之外，记录患者入院诊断为HRS时的各项实验室检查结果，包括：血常规、肝肾功能离子、凝血功能等。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入 299 例患者，其中生存组135例，男105例，女30例，平均(54±12)岁；死亡组164例，其中男127例，女37例，平均(54±13)岁。死亡组血SCr、血尿素氮(BUN)、ALT、AST、TBil、WBC、中性粒细胞(NE)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、红细胞分布宽度(RDW)、国际标准化比值(INR)等水平明显高于生存组，死亡组血清钠(Na)、Alb、胆碱酯酶(ChE)、尿酸(UA)、RBC、Hb、红细胞压积(HCT)、PLT、凝血酶原时间(PT)等水平明显低于生存组，差异均有统计学意义(P值均<0.05)。死亡组肝性脑病的发病率也明显高于生存组(P<0.05)(表1)。

表1 HRS患者的基线特征

2.2 logistic单因素和多因素回归分析 临床指标进行单因素二项logistic 回归，结果如表2所示，和两组间的基线临床指标比较结果相似。综合考虑基线数据单因素分析结果、避免因素共线性及临床意义等多个方面，将年龄、肝性脑病、Na、BUN、UA、SCr、ALT、AST、TBil、Alb、WBC、RBC、RDW、PLT、NLR、INR这16个指标进行多重共线性分析，结果各指标的容忍度均>0.1，方差膨胀因子均<10，表明各指标间不存在多重共线性关系。再将上述因素纳入多因素 logistic 二项回归分析，将临床指标为自变量，患者的90 d预后情况为因变量，结果显示Na、BUN、RDW、INR是影响HRS患者 90 d预后的独立影响因素(P值均<0.05)(表3)。根据多因素logistic回归的结果，将B作为因素的系数，得到一个logistic回归方程HRS-D=-0.086×Na+0.074×BUN+0.018×RDW+1.246×INR。

表2 logistic单因素回归分析

表3 logistic多因素回归分析

2.3 各影响因素的ROC曲线分析 死亡组的3种评分模型得分均明显高于生存组(P值均<0.001)(表4)。多因素 logistic 回归结果中各因素和3种评分模型的ROC曲线如图1所示，Na的AUC为0.685(95%CI：0.624～0.746)，BUN为0.654(95%CI：0.592～0.716)，RDW为0.647(95%CI：0.581～0.712)，INR为0.754(95%CI：0.698～0.809)； HRS-D评分和CTP评分AUC分别为0.813(95%CI：0.762～0.864)和0.772(95%CI：0.717～0.827)，诊断价值中等；MELD评分AUC为0.685(95%CI：0.623～0.744)，诊断价值一般。各评分模型ROC曲线的截断值(cut-off值)、灵敏度和特异度见表5。进一步用MedCalc软件对3种评分的ROC曲线进行两两比较，发现HRS-D和MELD相比，差异有统计学意义(Z=3.804,P<0.001)，HRS-D 评分与CTP评分、CTP评分与MELD评分相比，差异均无统计学意义(Z值分别为1.683、1.982，P值分别为0.092、0.052)。

图1 各因素及3种评分模型的ROC曲线

表4 两组3种评分模型的比较

表5 3种评分模型ROC曲线特点及比较

3 讨论

HRS是肝硬化患者的一种严重并发症，是肝硬化患者死亡的重要原因之一，既往有研究[5]发现肝硬化患者合并有消化道出血、感染、大量放腹水较易发生HRS，同时CTP评分和 MELD 评分也和HRS的发生呈正相关，除此之外，PTA、中性粒细胞比率也与HRS发生率相关。本研究也发现患者是否患有肝性脑病、肝功能指标、WBC、NLR也是患者的危险因素。但目前并无肝硬化患者合并1型HRS患者死亡的相关预测模型。由本研究通过纳入299 例1型HRS患者，通过logistic回归分析，结果发现Na、BUN、RDW、INR是影响 HRS患者90 d预后的独立影响因素，据此4个指标建立的预测模型，可以较好的预测HRS患者的死亡。

对于肝硬化合并腹水的患者，会采用饮食限Na和利尿治疗，而肝硬化患者因体内血管加压素、醛固酮等增多的缘故，常伴有低钠血症，已有研究表明，低钠血症可作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的标志，预示疾病的进展。有研究表明低钠血症是HRS发生的危险因素[6]，也是乙型肝炎肝硬化患者死亡的独立危险因素[7]，乙型肝炎肝硬化合并肾损伤患者的血清钠水平更低[8]。本研究发现，血清Na是HRS患者预后不良的保护因素，生存组患者的血清钠水平较死亡组高(P<0.001)。在临床上，用BUN、SCr和肾小球滤过率联合评估肾功能，有研究[9]发现单纯的BUN升高也能预测肾损伤的发生。本研究发现BUN水平和HRS患者90 d预后呈正相关，生存组患者的BUN水平较死亡组低(P<0.001)，死亡组患者的SCr水平更高(P<0.001)。SCr在logistic多因素分析中差异无统计学意义，考虑和本研究纳入的病例均为HRS患者，SCr水平均较高有关。RDW被认为是一种新的氧化应激的标志物，可以反映系统炎性反应情况，有研究[10-11]称RDW与系统红斑狼疮、干燥综合征、心脑血管病和糖尿病有关。有研究表明，RDW水平与脓毒症合并AKI患者存活率呈负相关[12]，也与慢性肾脏病患者的预后相关[13]。本研究发现死亡组的RDW水平较生存组更高(P<0.001)，与患者的病死率呈正相关，与其他研究结果相符。凝血水平的变化能反应肝硬化患者的肝损伤情况，有研究[14]表明INR是肝硬化患者的再住院和预后不良的危险因素之一。本研究结果表明死亡组患者的凝血功能较生存组患者更差(P<0.001)，和既往研究结果一致。

综上所述，本研究探讨了1型HRS患者90 d预后的危险因素，并据此建立了一个预测模型，可以较好的预测本研究纳入的HRS患者的90 d预后，其中包含的4个指标(Na、BUN、RDW、INR)，指标在临床容易获取。但本研究为单中心回顾性研究，所纳入的人群数量较少，故所得结论有一定的局限性，若想广泛推广应用，还需扩大样本量，并进行多中心的外部队列验证。

伦理学声明：本研究于2021年2月7日通过北京地坛医院的伦理审查委员会的伦理审查，批号：DTZZLX-202104。患者均知情同意。

利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王宪波、杨晋翔负责课题设计和拟定论文思路；朱冰冰负责收集、分析统计数据、论文撰写；张群、高方媛参与资料收集统计和图表制作；王宪波指导撰写文章并最终定稿。