抗肝纤维化中药治疗对肝硬化并发肠系膜上静脉栓塞患者预后的影响

冯 颖， 时 克， 张晓华， 杨 莉， 王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院 中西医结合中心， 北京 100015

肠系膜上静脉栓塞(superior mensenteric venous thrombosis, SMVT)占全部肠系膜血管缺血性疾患的5%～10%[1]，多为慢性隐匿起病。但随着本病进入进展期，肠管缺血进一步加重，容易出现肠壁水肿、渗出，继发腹膜炎及严重感染等，危及生命[2-3]。肝硬化患者由于凝血功能异常、免疫力低下、长期应用利尿剂等，属于SMVT的高危人群，且一旦发生SMVT，又存在感染难以控制、抗血栓和手术治疗的诸多禁忌，单纯使用西药治疗预后较差[4]。因此，在治疗原发疾病的基础上积极进行抗肝纤维化治疗，对减少包括SMVT等并发症、降低患者死亡风险尤为重要。但是，目前尚无经过临床有效验证的抗纤维化西药，而抗肝纤维化治疗是中医的优势和特色。中华医学会肝病学分会《肝硬化诊治指南》[5]指出，目前常用的抗肝纤维化药物包括安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等，其方药组成均体现了扶正祛邪、标本兼治的原则，辨证施治临床效果更为显著；同时，大量的临床和实验证据[6-9]表明，抗肝纤维化治疗能改善肝硬化患者预后，降低腹水、上消化道出血等并发症发生率，其中含有的活血化瘀成分如丹参、川芎、黄芪、莪术等在抗血栓、抗凝血等方面也具有显著的疗效。既往研究[10-13]表明，联合此类药物治疗在防治门静脉、下肢深静脉、肺及脑血栓方面优于单纯的西医抗凝治疗，但对肝硬化并发SMVT作用尚不明确。因此，本文通过回顾性分析肝硬化合并SMVT患者的临床治疗情况，探讨抗肝纤维化中药治疗对此类患者预后的影响，并为中医药改善肝硬化合并SMVT患者的预后提供临床支持。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2017年1月—2020年6月在本院住院治疗的肝硬化合并SMVT的确诊患者临床资料，按照治疗方法分为中药组和对照组。诊断标准：肝硬化诊断符合2019年《肝硬化诊治指南》[5]；肠系膜上静脉血栓的诊断按照行业标准执行[14]，即：患者均行CT血管造影或减影血管造影检查，并由两名影像学医师单独阅片，诊断结果经协商达成统一。两名影像学医师均为副主任医师以上职称，从事医学影像技术工作≥5年。纳入标准：确诊为肝硬化且具备以下其中1项，(1)腹部CT血管造影提示肠系膜静脉伴或不伴门静脉内特异性充盈缺损；(2)减影血管造影提示肠系膜静脉伴或不伴门静脉充盈缺损；(3)曾行外科手术，术中探查证实肠系膜静脉可见血栓；(4)术后病理证实肠系膜上静脉内可见血栓形成。排除标准：(1)癌性栓塞；(2)孤立的肠系膜下静脉血栓形成；(3)肠系膜动脉闭塞或血栓形成；(4)主动脉夹层；(5)继发于肠扭转或机械性肠梗阻者。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法 入组患者均针对原发疾病进行常规治疗；乙型肝炎或丙型肝炎患者按照《肝硬化诊治指南》[5]推荐方案进行标准的抗病毒治疗；所有患者均给予戒酒、营养支持、保肝、利尿等治疗；存在感染者，同时给予三代头孢类或喹诺酮类抗菌药物治疗。同时，经血管外科评估，有必要进行抗血栓治疗者，均按照《2021中国静脉血栓栓塞症防治抗凝药物的选用与药学监护指南》[15]进行标准西医抗血栓方案治疗，包括根据患者情况选用不同剂量的皮下注射低分子肝素、口服华法林、利伐沙班等，总体上凝血功能维持在1.5

1.2.2 观察指标与方法 (1)安全性评价：观察患者口服中药后是否出现乏力、恶心、胃部不适等药品说明书中描述的不良反应。(2)疗效性指标：评价两组患者总生存期、按肝功能Child-Pugh分级或按服用不同种类中药分类后，各亚组间总生存期的差异。生存期定义为患者初次诊断为SMVT之日至死亡的时间范围。 从住院病历中查阅并记录住院患者性别、年龄、饮酒史、肝硬化原因、入院症状及体征、慢性基础疾病、是否存在门静脉栓塞、是否行脾切除术等，统计相关实验室指标并计算Child-Pugh分级和MELD评分。实验室检查结果均来源于入院48 h内首次血检报告。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入231例肝硬化合并SMVT患者，其中中药组114例，对照组117例。男173例，女58例；年龄37～84岁，平均(57.59±11.42)岁。两组患者在饮酒史、基础疾病、入院症状、脾切除术史、门静脉栓塞及血常规、肝肾功能、Child-Pugh分级和MELD评分等方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。中药组有2例患者空腹服用中药后出现胃部不适，改为餐后服药，症状明显改善，未发现说明书上提示的其他不良反应。由于发生不良反应的例数较少，故未行统计学分析。

表1 231例入组患者的基线情况

2.2 影响患者预后的单因素和多因素Cox回归分析 单因素Cox回归分析显示，年龄、中药、WBC、AST、TBil、CRP、Child-Pugh分级、MELD评分是患者死亡的影响因素(P值均<0.05)(表2)。将单因素分析中有统计学差异的指标纳入多因素Cox分析，结果显示年龄、 CRP是患者死亡的独立危险因素，而中药是患者死亡的保护性因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影响肝硬化合并SMVT患者预后的单因素及多因素Cox回归分析

2.3 两组患者生存率及基于Child-Pugh评分的分层分析 通过生存曲线分析发现，抗肝纤维化中药组生存率高于对照组，差异具有统计学意义(95.6% vs 81.2%，χ2=17.032，P<0.000 1)(图1a)。在Child-Pugh A级患者中，对照组出现3例死亡患者，中药组发生0例 (生存率：66.7% vs 100%，χ2=4.003，P=0.045)(图1b); 在Child-Pugh B级患者中，对照组出现14例死亡患者，中药组发生3例 (生存率：85.1% vs 96.7%，χ2=10.788，P=0.002)(图1c); 在Child-Pugh C级患者中，对照组出现5例死亡患者，中药组发生2例 (生存率：64.3% vs 77.8%，χ2=3.054，P=0.081)(图1d)。

2.4 3种抗肝纤维化中药对患者生存率影响的组间比较

中药组114例患者中，口服扶正化瘀片的患者41例，占比35.96%；口服复方鳖甲软肝片的患者41例，占比35.96%；口服安络化纤丸的患者32例，占比28.07%。其中，扶正化瘀片组患者死亡1例(生存率97.6%)，复方鳖甲软肝片组死亡2例(生存率95.1%)，安络化纤丸组死亡2例(生存率93.8%)。生存曲线组间比较分析发现，3种抗肝纤维化中药治疗对肝硬化合并SMVT患者生存率影响差异无统计学意义(P>0.05)(图1e)。

注：a，中药组和对照组总生存期情况；b～d，按照肝功分层分析中药组和对照组患者生存情况(b: Child-Pugh A级；c：Child-Pugh B级；d：Child-Pugh C级)；e，按照不同种类中药进行亚组分析患者生存情况。

3 讨论

SMVT一旦形成，治疗往往较为困难。其引发的肠道慢性缺血容易引起反复腹腔感染，而且肝硬化患者存在免疫水平低下导致感染难以控制、凝血功能较差影响抗凝治疗、难以耐受外科手术治疗等问题，预后相对较差。本研究的结果表明年龄、CRP是出现死亡事件的独立危险因素，提示患者年龄偏大及合并感染者预后不良，与笔者既往研究[16]一致。

肝硬化可归于中医学“积聚”范畴。肝病日久，正气亏虚，加之湿热毒邪侵袭肝脏，使肝失条达、肝络阻滞，进而导致血液瘀滞，瘀、毒、湿、痰久而成为积聚[17]；瘀阻经络，血络不通而形成血栓。有学者[18]认为，无论瘀血积聚于膈下或凝滞于血管，均可用活血化瘀方治疗。故活血化瘀为瘀血阻络型肝硬化的基本治疗法则，也是肝硬化合并门静脉、肠系膜上静脉栓塞的基本治疗法则。在指南推荐的常用抗肝纤维化中药中，活血化瘀类药物为其重要组成部分，与肝硬化合并SMVT的治则高度契合。本研究发现，抗肝纤维化治疗是患者的保护因素，可有效降低肝硬化合并SMVT患者病死率，尤其在Child-Pugh A级和B级患者中较为明显(P值均<0.05)，对C级别的患者预后影响不大，这可能和C级的样本数较少、整体预后较差有关。笔者又对3种抗纤维化中药的疗效进行了分析，结果未发现统计学差异，可能与中药治疗组整体死亡人数较少有关。下一步可考虑通过扩展样本量，以充分评估不同种类的抗纤维化中药之间可能存在的疗效差异。

现代药理学研究[19]发现，抗肝纤维化中药中的活血化瘀类成分可通过多种途径有效抑制血栓形成。扶正化瘀片中丹参的主要成分丹参酮IIA、丹参多酚酸等有抑制血小板凝集、释放缩血管物质、抑制人血栓素A2的合成以及促进纤维蛋白降解的作用[20]。鳖甲软肝片中的鳖甲等成分可明显抑制血小板活化因子水平，减少血栓形成[21]；三七皂苷及其他原人参三醇型皂苷等可能通过提高血小板cAMP含量而抑制其聚集功能[22]。安络化纤丸中含有多种虫药，其中水蛭素是目前已知的最强有力的凝血酶天然抑制剂，有良好的抗凝血、抗血栓作用；地龙中溶栓的主要活性物质蚓激酶已广泛用于临床[23]。本研究观察的3种抗肝纤维化中药的配伍及成分不同，可能在治疗肝硬化合并SMVT方面各有其独特的优势，但其具体机制尚待进一步研究阐明。

综上所述，本研究表明在常规治疗的基础上，加用抗肝纤维化中药治疗可以明显降低肝硬化合并SMVT患者死亡风险，特别对Child-Pugh A级和B级的患者的疗效较为显著；3种不同的抗纤维化中药对患者的预后影响无显著差异。本研究为初步评估中医药治疗肝硬化合并SMVT的疗效提供了临床证据，也拓展了抗肝纤维化在肝硬化并发症中的治疗范围。但本研究病例数偏少，且为回顾性研究，仍需前瞻性、大样本的研究进一步验证。

伦理学声明：本研究方案于2021年3月经由首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会审批，批号：DTZZLX-202103。所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：冯颖负责分析数据、撰写论文；时克负责实施研究并参与修改论文；张晓华、杨莉负责收集病例、患者随访工作、参考文献整理与图表修改；王宪波负责研究设计及审阅、修改论文。