肝动脉化疗栓塞术联合FOLFOX方案持续性动脉灌注化疗在巴塞罗那B期原发性肝癌患者中的应用效果

柯映平 叶绍光 卢舜彬

广东省潮州市中心医院普外科，广东潮州 521000

依据肝癌巴塞罗那分期标准（Barcelona clinic liver cancer，BCLC），原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）患者依据病情发展可分为极早期（BCLC-0）、早期（BCLC-A）、中期（BCLC-B）、进展期（BCLC-C）、晚期（BCLC-D）五个阶段。虽然肝切除术与肝移植术是当前临床针对PHC 患者的主要根治性治疗方案，但统计提示能够耐受外科手术指征的PHC 患者比例不超过20%。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 是国际肝胆协会推荐的针对不耐受外科手术BCLC-B 期PHC 患者的首选治疗方法，能有效延长患者中位生存期。但如果BCLC-B期PHC 患者肝内存在多发结节，则TACE 术中增加碘油栓塞剂量时患者术后肝功能恶化风险提升；TACE 术中减少碘油栓塞剂量时患者恶性肿瘤控制效果不佳。因此需要在TACE 基础上联合其他治疗方案，在不增加碘油栓塞剂量的基础上进一步提升对BCLC-B 期PHC 患者的治疗效果。多项研究证实FOLFOX 方案是一种可用于多种不同癌症类型的经典化疗方案，对遏制患者肿瘤组织生长具有积极效果。基于此，本次研究将使用TACE 联合FOLFOX方案动脉留管灌注治疗BCLC-B 期PHC 患者并探讨其应用效果，期望能有效提升当前临床对BCLC-B 期PHC 患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2021年5月潮州市中心医院收治的BCLC-B 期PHC 患者70 例作为研究对象，采用随机数字表法分为试验组（n=35）和对照组（n=35）。试验组中，男20 例，女15 例；年龄45～70 岁，平均（55.28±8.16）岁；肿瘤直径（7.22±2.51）cm；肝内病灶分布一叶者5 例，两叶者30 例；肝功能分级（Child-Pugh）：A 级22 例，B 级13 例。对照组中，男24 例，女11 例；年龄45～70 岁，平均（55.64±8.29）岁；肿瘤直径（6.79±2.38）cm；肝内病灶分布一叶者4 例，两叶者31例；肝功能分级：A 级25 例，B 级10 例。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次研究经过潮州市中心医院伦理委员会批准，患者及其家属签订知情同意书。

纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2017版）》中肝癌诊断标准，影像检查提示为BCLC-B 期原发性肝癌；②研究前不能耐受外科手术治疗要求；③预计生存时间≥3 个月，术前卡氏评分均＞70 分。

排除标准：①此前接受其他抗肿瘤药物治疗，及伴有其他恶性肿瘤疾病患者；②影像检查提示肝右动脉发自肠系膜上动脉，或肝左动脉发自胃左动脉均不适宜留置导管患者；③伴有严重心脑血管疾病、感染性疾病及肝功能障碍患者。

1.2 方法

对照组采用TACE 治疗。使用Seldinger 经股动脉穿刺，行肝固有动脉造影后观察造影结果，选择肝左动脉分支或右动脉分支将导管超选择置入肿瘤供血动脉。使用奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司生产，生产批号：211207BA，国药准字H20050962，规格100 ml∶0.1 g）50 mg+表柔比星（海正辉瑞制药有限公司生产，生产批号：20067311，国药准字H19990280，规格：10 mg）30 mg+超液化碘化油配置成悬浊液完成栓塞，依据患者肿瘤体积、染色程度合理配置超液化碘油剂量。

试验组采用TACE+FOLFOX 方案。在患者导管超选择置入肿瘤供血动脉后，使用奥沙利铂50 mg+表柔比星30 mg+超液化碘化油配置成悬浊液完成栓塞。栓塞结束后调整微导管末端于肿瘤供血动脉（尽量避开正常肝动脉属支），于数字减影血管造影技术（digital subtraction angiography，DSA）下固定鞘管、肝管、微导管。返回病房后经导管序贯泵注2 h 奥沙利铂150 mg，1 h 亚叶酸钙（悦康药业集团有限公司生产，生产批号：210801AJ，国药准字H20044159，规格：25 mg）200 mg后，使用1 h 的5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）（上海旭东海普药业有限公司生产，生产批号：210908，国药准字H31020593，规格：10 ml∶0.25 g） 0.5 g，继续泵注42 h 的5-FU 3.5 g。患者动脉灌注化疗期间下肢制动。

两组患者治疗后第3、7 天检查血常规与肝功能，有骨髓抑制、 肝功能损害等不良反应者予以对症治疗。患者出院后每月上腹部增强CT 复查1 次，同时重复本组治疗方案，持续4 次。

1.3 观察指标及评价标准

本研究观察指标包括治疗效果、 血清肿瘤标志物、不良反应发生率三项内容。

①治疗效果。于4 次治疗结束后评定，使用实体肿瘤疗效评估标准（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）：完全缓解（complete remission，CR）：所有靶病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物检测结果正常，持续时间≥4 周；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大直径总和减少幅度≥30%，持续时间≥4 周；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大直径总和减少幅度＜30%，增长幅度＜20%；疾病进展（progressive disease，PD）：靶病灶最大直径总和增长幅度≥20%，或出现新病灶。客观反应率=（CR+PR）例数/总例数×100%。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②血清肿瘤标志物：于治疗前、 治疗结束后检测患者血清肿瘤标志物水平，选择甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原199（carbohydrate antigen，CA199）作为检测指标，均使用化学发光法检测。③不良反应发生率：依据常见不良反应事件评价标准统计不良反应发生率。包括轻中度恶性呕吐、转中度腹部疼痛、剧烈腹部疼痛、轻中度发热、骨髓抑制Ⅰ度等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组治疗效果的比较

试验组的客观反应率、 疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者治疗效果的比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的比较

治疗前，两组的AFP、CEA、CA199 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组的AFP、CEA、CA199 水平低于治疗前，且试验组的AFP、CEA、CA199水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物的比较（±s）

2.3 两组患者不良反应发生率的比较

两组患者治疗期间均无3 级及以上不良反应，所有不良反应经对症处理后缓解。两组的各项不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表3 两组患者不良反应发生率的比较[n（%）]

3 讨论

统计提示我国范围内PHC 病发率在全球范围内排名较高，每年新发患者数量占全球新发患者数量的50.5%左右，每年基于PHC 死亡患者的数量在31.9万左右。PHC 已经成为一种具有明显地域特征的、世界范围内较为常见的恶性肿瘤疾病。且基于PHC 病情隐匿、发展迅速的特点，多数患者确诊时病情已发展至中晚期（BCLC-B 期、BCLC-C 期、BCLC-D 期），肝癌人群5年内生存率不足50%。TACE 是临床推荐的不能耐受外科手术治疗PHC 中期患者的标准治疗方案，但一方面TACE 治疗次数较多会导致患者肝功能损伤风险不断提升，导致患者肝功能Child-Pugh评分增加，引发胆脂瘤、肝硬化等并发症；另一方面基于患者栓塞效果不够彻底，肿瘤组织伴有侧支血管建立而拥有多重血供等原因，单纯的TACE 治疗即使重复多次后也很难达到彻底杀死所有肿瘤细胞的目的，对患者远期预后造成不利影响。因此TACE 联合其他治疗方案，例如消融、化疗、放疗等，在PHC 的临床治疗中应用愈发广泛。

以往TACE 治疗中对FOLFOX 方案的应用多在术中栓塞前，或者将FOLFOX 化疗药物联合栓塞材料共同输注至靶血管，通过栓塞肿瘤供血动脉达到促使肿瘤组织缺血、坏死的目的，通过化疗药物输注至肿瘤局部缓慢释放达到遏制肿瘤组织生长、 杀灭肿瘤细胞的目的。研究显示，TACE 治疗BCLC-B 期PHC 患者的有效率超过60%，患者生存期延长至平均14.5 个月。本次研究中对照组患者应用传统TACE 方案，疾病缓解率亦达到71.43%。而动脉灌注化疗技术是一种使用介入动脉插管技术，将化疗药物直接输注至肿瘤供血动脉内的技术类型。通过化疗药物在肿瘤组织供血动脉内的直接输注，能有效提升化疗药物在肿瘤局部范围内的药效浓度。在持续动脉灌注的技术背景下，药效发挥时间亦得到延长。相关研究证实，动脉灌注化疗使用的介入动脉插管技术，能够使肿瘤局部范围内的药物浓度提高至静脉用药的10 倍左右，能有效提升对肿瘤组织的灭杀效果。本研究结果显示，试验组的客观反应率、疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示TACE联合FOLFOX 方案动脉置管灌注治疗BCLC-B 期PHC 患者，相较于单纯TACE 方案其近期疗效更好。分析其原因，可能在于FOLFOX 方案持续性肝动脉灌注化疗能够对BCLC-B 期PHC 患者体内的子病灶、隐匿病灶发挥杀伤作用，避免单纯TACE 治疗时栓塞不彻底导致子病灶、隐匿病灶不能得到有效抑制的问题；同时FOLFOX 方案动脉置管灌注治疗提升了药物作用浓度，延长了药物作用时间，使得BCLC-B 期PHC 患者化疗效果提升。本研究结果显示，治疗后，两组的AFP、CEA、CA199 水平低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。同时试验组的AFP、CEA、CA199 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。AFP、CEA、CA199 均是PHC辅助诊断、疗效评估、复发监测的重要肿瘤标志物。试验组患者治疗后上述指标水平的降低，说明患者治疗后肿瘤细胞负荷降低，侧面证实患者近期疗效得到显著改善。本研究结果显示，两组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。说明TACE 联合FOLFOX 方案持续性肝动脉灌注化疗治疗BCLC-B 期PHC 具有足够的安全性，不会造成严重安全问题。

综上所述，TACE 联合FOLFOX 方案持续性肝动脉灌注化疗治疗BCLC-B 期PHC 患者具有良好的近期疗效，患者疾病控制率、客观反应率增加，血清肿瘤标志物水平降低，不会增加患者安全风险，值得推广。