血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9在2型糖尿病合并冠心病患者中的表达分析

黄舒洁 陈 威*

（福建省立医院心血管内科，福建 福州 350001）

2型糖尿病是临床常见的慢性代谢性疾病，发病率逐年升高，已成为我国重要的公共卫生问题。冠心病作为临床常见的心血管疾病，多与冠状动脉粥样硬化密切相关，是患者致残、致死的重要原因，其中脂质代谢紊乱及炎性反应是引发冠状动脉粥样硬化的重要因素[1]。2型糖尿病和冠心病一旦同时发生，可进一步加剧患者机体糖脂代谢的紊乱，促进其心血管病变的进展，提高心脑血管事件的发生风险，增加患者致残和致死率[2]。因此，临床十分重视对2型糖尿病合并冠心病的防治。前蛋白转化酶枯草溶菌素（9PCSK9）是近年来新发现的一种与常染色体显性高胆固醇血症密切相关的蛋白，是代谢血脂代谢的重要蛋白之一[3]。研究显示，PCSK9可通过调节肝脏脂质代谢，参与冠状动脉粥样硬化的发生发展，与冠状动脉病变程度有一定相关性[4]。有研究显示，PCSK9在2型糖尿病合并冠心病患者中呈高表达，证实与两种疾病的发生、发展存在密切关联[5]。本研究进一步分析PCSK9在2型糖尿病合并冠心病患者中的表达及其临床意义，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年12月至2021年8月在我院治疗的54例2型糖尿病合并冠心病患者的临床资料，将其作为A组，男30例，女24例，年龄39～80岁，平均年龄（62.10±10.70）岁；将同期54例单纯2型糖尿病患者作为B组，男29例，女25例，年龄37～79岁，平均年龄（61.80±10.20）岁；将同期54例健康体检者作为C组，男28例，女26例，年龄35～79岁，平均年龄（61.70±10.60）岁。所有A组、B组患者均经血糖检查确诊为2型糖尿病，A组患者经心电图、心超等检查确诊为冠心病，冠状动脉造影显示冠状动脉主支血管狭窄≥50%，两组均未采取针对性降糖治疗。排除合并甲状腺疾病，严重心、肝、肾功能障碍，严重感染，近期服用过降糖药物及叶酸、固醇类激素等，恶性肿瘤的患者。对比3组的年龄、性别等一般资料无明显差异，具有可比性。

1.2 方法 3组均抽取空腹静脉血5 mL，离心速度3 000 r/min，时间10 min，提取血清，测定PCSK9、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FINS）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、白细胞介素-6（IL-6）等血生化指标。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定PCSK9、IL-6，使用酶标仪在波长450 nm下读取OD值，计算PCSK9、IL-6的水平；采用葡萄糖氧化酶法测定FPG，离子交换色谱法测定HbA1c，氧化酶法测定TC、TG，均相酶比色法测定LDL-C、HDL-C，化学发光法测定FINS，荧光偏振免疫分析法测定Hcy，免疫透射比浊法测定hs-CRP；采用美国R＆D公司提供的相关试剂盒，严格遵守试剂盒说明书完成各个步骤的操作[6]。

1.3 观察指标 测定3组的PCSK9、FPG、HbA1c、FINS、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Hcy、IL-6水平；分析2型糖尿病合并冠心病患者PCSK9与各指标的相关性。

1.4 统计学方法 用SPSS21.0统计学软件，（x-±s）表示计量资料，[n（%）]表示计数资料，多组间比较行F检验，采用Pearson法进行相关性分析，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组血糖、血脂等血生化指标对比 A组PCSK9、FPG、HbA1c、FINS、TC、TG、及LDL-C水平均明显高于B组、C组，HDL-C水平明显低于B组、C组，差异在统计学上有意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3组患者血糖、血脂等血生化指标对比（±s）

表1 3组患者血糖、血脂等血生化指标对比（±s）

组别 nPCSK9(ng/mL)IL-6(ng/L)A组 54 97.41±32.03 7.89±1.64 9.17±1.96 15.27±3.94 5.34±1.02 2.30±0.79 1.15±0.28 3.15±0.69 5.72±1.34 12.78±2.49 7.56±1.57 B组 54 78.62±22.59 7.20±1.57 7.89±1.82 13.45±3.26 4.83±0.95 1.91±0.62 1.28±0.30 2.67±0.60 3.49±0.78 10.83±2.27 5.31±1.33 C组 54 47.36±17.85 5.16±1.03 5.10±1.09 8.92±2.13 4.21±0.92 1.42±0.47 1.46±0.27 2.06±0.54 1.42±0.61 8.10±1.46 1.21±0.58 F值9.7425.0146.1787.9544.9854.8733.0924.3365.9086.3715.625 P值＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05 FPG(mmol/L)HbA1c(%)FINS(mU/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)hs-CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)

2.2 3组炎性因子水平对比 A组IL-6、Hcy及Hs-CRP水平均明显低于B组和C组，与PCSK9水平呈正相关，差异在统计学上有意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组患者炎性因子水平对比（x-±s）

3 讨 论

冠心病的病理基础是动脉粥样硬化和血管内皮功能紊乱，脂质沉积、炎性反应、血小板聚集等是形成动脉粥样斑块的主要原因。2型糖尿病的发病与胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性下降、胰岛素抵抗等有关，患者长期高血糖可损伤血管舒缩功能，引起血管内皮功能障碍，引发血管壁炎性反应，促进IL-6、TNF-α等大量炎性因子释放，不仅损伤血管内皮，还可促进胰岛β细胞凋亡，导致患者病情恶性循环[7-8]。2型糖尿病合并冠心病可进一步加重病情，促进机体脂质代谢紊乱，加速动脉粥样硬化进展。

PCSK9是一种新型的前蛋白转化酶，可介导肝细胞低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解，对血清LDL-C产生影响[9]。本研究结果显示：A组PCSK9、FPG、HbA1c、FINS、TC、TG、及LDL-C水平均明显高于B组、C组，IL-6、Hcy、Hs-CRP及HDL-C水平明显低于B组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05），由此可见，胰岛素与PCSK9的表达密切相关。分析原因：PCSK9作为调脂及抗动脉粥样硬化的新型靶点，具有显著的调脂效果，尤其是其单克隆抗体Alirocumab和Evolocumab，可降低LDL-C达39%～62%和47%～56%，能有效调脂，还可明显降低心血管事件风险[10]。有研究显示：LDL-C主要是通过肝脏表面的LDL-C受体清除，在LDL-C受体与LDL-C结合后内吞至胞质后，与LDL-C分离，使得LDL-C在肝细胞内被降解，而PCSK9可降解肝细胞表面的LDL-C受体，使血清内的LDL-C水平得到提升，并可通过LDL的代谢影响TC、TG水平，而胰岛素可通过SREBP-1c上调肝细胞PCSK9 mRNA的表达，与PCSK9密切相关[11]。PCSK9作为前蛋白转化酶，可降解载脂蛋白E受体2，间接促进炎性反应的发生发展以及氧化应激情况，抑制血栓形成的途径，与IL-6等炎症指标呈正相关[12]。

陈晓丽等[13]学者研究发现：治疗4个月后，观察组有效率95.83%，高于对照组的80.43%（χ2=5.390，P＜0.05）。观察组血清PCSK9、白细胞介素-6（IL-6）、高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）低于对照组（t/P=3.082/0.008，7.658/0.000，6.465/0.000，6.637/0.000）。观察组空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、三酰甘油（TG）低于对照组（t/P=4.847/0.000，4.359/0.000，5.509/0.000，2.822/0.010），认为PCSK9作为新近发现的与高胆固醇血症密切相关的调控蛋白，可特异结合肝细胞表面低密度脂蛋白受体，靶向阻断低密度脂蛋白受体的循环路径，抑制体内LDL-C清除代谢，诱发动脉粥样硬化，而刘云涛等[14]学者研究结果显示：与NGT组比较，治疗前Met组、Gli组血清PCSK9水平升高（3.93±0.71）vs.（5.42±1.03）、（5.78±1.61）ng/mL，P＜0.01；相关性分析显示，血清CKSP9水平与FPG、HbA1c、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、FINS、TC、LDL-C、TG、高敏C-反应蛋白（hsCRP）、TNF-α、BMI 呈正相关（r=0.578、0.638、0.556、0.610、0.578、0.592、0.589、0.638、0.561、0.552，P＜0.05或P＜0.01），与HDL-C呈负相关（r=－0.614，P＜0.01）；治疗后Met组PCSK9水平下降（P＜0.05）；治疗后Gli组血清PCSK9水平无明显变化（P＞0.05）。高水平PCSK9与T2DM关系密切，可对糖代谢的影响通过葡萄糖激酶的作用完成[15-20]，这结果与本文研究观点基本一致，均证实了PCSK9在T2DM中的表达关系。遂临床在多项研究基础上，研发了PCSK9抑制剂，以治疗T2DM患者，但需注意的是，PCSK9抑制剂主要适用人群仅包括以下3种：①单纯适用伐他汀类药物且低密度脂蛋白水平降幅不明显者。②部分对他汀类药物无法耐受者。③有家族性遗传性高胆固醇血症且血脂水平不易下降者。其中有家族性遗传性高胆固醇血症的患者，可联合其他汀类药物进行治疗，效果更佳[21-31]。

综上所述，PCSK9在2型糖尿病合并冠心病患者中的表达明显升高，可促进脂质代谢紊乱及炎性反应的发生发展，临床可用于辅助判断冠状动脉粥样硬化严重程度。