小剂量叶酸降低H型高血压患者高同型半胱氨酸及其MTHFR C677T基因多态性的研究

陈 萍 陈肖霞 谢利坤 詹夏菲 邓晶晶 林孝裕

（福建医科大学附属福州市第一医院全科医学科，福建 福州 350004）

高血压是最常见的心血管疾病，可引起心、脑、肾等靶器官损害。李建平教授等[1]研究指出，目前中国高血压人群中有约75%为H型高血压，可见同型半胱氨酸作为心血管疾病的独立危险因素越来越受到人们的重视。H型高血压是指合并高同型半胱氨酸(Hcy≥10 μmol/L)血症的高血压[2]，其心脑血管疾病事件的风险明显升高[3]。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是Hcy代谢过程中的关键酶之一，该酶缺陷引起Hcy的转化发生障碍，血液中的Hcy水平升高。本研究旨在检测福州地区汉族人群H型高血压病患者的MTHFR C677T基因多态性，分析小剂量叶酸治疗该类患者对同型半胱氨酸（Hcy）的影响，以期为当地防治H型高血压病提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年12月至2020年12月福州市第一医院（以下简称“我院”）全科医学科接诊的H型高血压患者178例，对MTHFR C677T位点基因进行检测后将其分为3组：CC组（50例）、CT组（74例）、TT组（54例）。

纳入标准：①年龄＞18周岁。②汉族。③籍贯为福州常住人口。④高血压诊断标准：符合《中国高血压防治指南》（2018版）中关于H型高血压的相关诊断标准；收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mm Hg。高血压合并高同型半胱氨酸血症是指原发性高血压患血浆Hcy升高≥10 μmol/L。剔除标准：①近期有手术、外伤、感染疾病，呼吸衰竭、严重心脑血管疾病、肝肾疾病、恶性肿瘤、血液系统及自身免疫疾病者。②半年内已服用叶酸、维生素B6、维生素B12者。③精神异常疾病者。④无法随访者。所有研究均在患者本人签署知情同意书后完成，通过我院医学伦理委员会的审查（编号201903051）。

1.2 治疗方法 给予入组患者个体化降压治疗方案，在降血压治疗基础上，3组患者口服叶酸片5 mg，每周一、三、五晨起口服1片（福州海王制药有限公司，批号：H35020215）。研究期间患者规律服用降压药物，监测血压，饮食、生活起居习惯不变，但研究期间不能服用含有叶酸等维生素B族的药物和影响维生素代谢的药物如苯妥英钠、甲氨蝶呤等。

1.3 观察指标 记录所有患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、血压、体质量指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）、叶酸、Hcy指标。血压测定：患者在未服用降压药物情况下，安静休息30 min后，坐位测量右侧肱动脉收缩压、舒张压3次，取平均值。记录治疗前及治疗1个月、3个月后检测叶酸、Hcy水平。

1.4 检测方法 血清叶酸检测、血浆Hcy检测：受试者空腹10 h，抽取清晨肘静脉血2 mL，应用贝克曼AU680全自动生化分析仪检测，叶酸正常参考范围9.53～44.9 nmol/L，血浆Hcy正常参考范围为0～10 μmol/L。

MTHFR C677T基因检测：采用EDTA抗凝采血管抽取2 mL静脉血，存至-80 ℃冰箱用于提取DNA，使用MX3005p荧光定量PCR仪，应用PCR荧光探针法结果判读，MTHFR 677C/T检测试剂盒（深圳泰乐德医疗有限公司生产）。

1.5 统计学处理 将本研究受试者涉及的临床资料使用SPSS 24.0软件进行处理。计数资料采用频数、百分比表示，组间采用χ2检验。符合正态分布的计量资料采用（x-±s）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验，两两比较采用Bonferroni方法校正。以上所有数据均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组一般资料比较 3组患者性别比例、年龄、吸烟史、饮酒史、有糖尿病史、血压、体质量指数（BMI）差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。2.2 3组治疗前后血清叶酸水平比较 治疗前3组间叶酸水平无统计学意义（P＞0.05）。治疗1个月后3组基因型患者叶酸水平升高，与治疗前水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3个月3组组间叶酸水平比较，无统计学意义（P＞0.05）。见表2。（P＜0.05）。与本组相比较，治疗后3个月Hcy水平与治疗后1个月比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表1 3组一般资料比较

表2 3组治疗前后血清叶酸水平比较（±s）

表2 3组治疗前后血清叶酸水平比较（±s）

注：3组治疗后1个月与治疗前相比，aP＜0.05；3组治疗后3个月相比，bP＞0.05。

组别n治疗前治疗后1个月 治疗后3个月CC组5012.63±3.4221.24±5.43a35.22±3.24b CT组7411.42±4.2818.82±4.61a34.74±3.96b TT组5411.84±3.6517.43±5.22a32.43±4.34b

表3 3组治疗前后血浆Hcy水平比较（±s）

表3 3组治疗前后血浆Hcy水平比较（±s）

注：TT组与CC、CT组相比，aP＜0.01；与本组治疗前相比，bP＜0.05；TT组与CC组相比，cP＜0.05；治疗后3个月与本组治疗后1个月相比，dP＜0.05。

组别n治疗前治疗后1个月 治疗后3个月CC组50 23.21±5.4617.56±4.22b11.54±3.82d CT组7428.54±6.2221.84±5.35b12.32±4.16d TT组54 36.42±6.64a 23.25±3.86bc 14.26±5.39d

2.3 3组治疗前后血浆Hcy水平比较 经重复测量方差分析显示，治疗前CC与CT基因型与TT基因型Hcy水平差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗1个月后3组基因型患者Hcy水平均下降，与治疗前Hcy水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05），其中TT组叶酸降低Hcy治疗有显著影响（P＜0.01）；治疗后1个月，比较CC组与TT组差值，差异具有统计学意义

2.4 治疗有效率比较 治疗3个月后，3组血浆Hcy＜10 μmol/L的例数、有效率为CC组39例，有效率78%、CT组45例，有效率60.81%、TT组31例，有效率57.41%。经χ2检验，3组治疗有效率差异有统计学意义（P=0.028）；经χ2分割法两两比较，CT组和TT组有效率差异无统计学意义（P=0.683）。CC组治疗有效率明显高于其他两组，与CT组比较P=0.015，与TT组比较P=0.009，差异具有统计学意义。

3 讨 论

HHcy是心脑血管疾病的危险因素，H型高血压病的发生、发展与MTHFR C677T基因多态性密切相关[4-5]。MTHFR C677T突变后5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）合成不足，影响Hcy向蛋氨酸的转换，进而引起 Hcy升高，Hcy水平升高与原发性高血压患者在心血管时间上存在协同作用，使得高血压心血管风险升高[6-8]。因此，控制血压和降低血浆Hcy水平对减少高血压患者心脑血管疾病的发生具有重要意义。本研究结果显示，检测福州地区178例高血压患者MTHFR C677T基因类型，TT型的H型高血压患者血浆Hcy偏高而叶酸水平偏低，TT型血浆Hcy高于CT型、CC型，差异有统计学意义（P＜0.01），CT和TT基因型相比于CC基因型发生H型高血压的风险增高，与国内张俊等[9]、章衍达[10]报道一致。

本研究过程中没有发现服用叶酸出现药物不良反应，小剂量叶酸降低Hcy治疗有很好的安全性[11]。但也有研究发现，服用大剂量叶酸片可能有其他潜在风险[12-13]，如增加肿瘤的发生风险[14-15]。卢晓燕等[16]研究不同剂量叶酸对HHcy的影响发现，对CT、TT型的人群，4周内给予5 mg/d叶酸治疗的效果更好，而CC型患者选择0.8 mg/d叶酸即可，且指出不同剂量叶酸治疗3个月后，TT型患者Hcy水平比较差异无统计学意义。但服用叶酸片的研究存在一定局限性，因为个人饮食生活习惯不同，每个人从食物中摄入叶酸存在差异，而且有研究[17]指出吸烟、饮酒、熬夜等不良生活习惯均会影响血清Hcy水平，因此，临床可根据高血压病患者Hcy水平、MTHFR C677T基因型进行精准、个体化干预，降低高Hcy血症引起心脑血管并发症的风险。

综上所述，高血压病患者的血浆Hcy水平升高与MTHFR C677T基因突变相关，可短期适当补充叶酸，弥补叶酸代谢途径的缺陷，为降低H型高血压伴有的Hcy水平的升高提供了一种可行性方案，以期降低H型高血压患者心脑血管事件风险，为防治H型高血压提供新思路。