健脾益气通络汤治疗脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝疗效及对血清脂联素的影响

申英鸽，张贺芳，张庚良，刘梦瑶，李晓蕾，吕尚增

(河北中医学院第一附属医院，河北 石家庄 050011)

随着社会经济的发展及人民生活水平的不断提高，高糖高脂的饮食方式及静坐少动的生活习惯使得非酒精性脂肪肝的患病率增高，严重威胁着人们的健康。流行病学调查显示，在健康人群中，有29.6%患有非酒精性脂肪肝，而在2型糖尿病患者中，其发生率可高达62%[1]。2型糖尿病与非酒精性脂肪肝之间存在密切的双向关系，胰岛素抵抗作为两者发病机制的共同土壤被广泛认可[2]。近年来，脂联素(APN)作为一种脂肪细胞因子，其与炎症因子之间的相互作用及对胰岛素抵抗的影响在非酒精性脂肪肝发病过程中备受关注。目前针对非酒精性脂肪肝临床上暂无特效的治疗药物，运动减重是唯一被公认的方法，但仅有极少数人能够通过长期的运动来坚持改善自身疾病状态。因此寻求有效的中医干预方法成为研究的方向之一。中医认为该类患者多嗜食肥甘厚味，加之长期久坐不动，劳逸失常，使得脾胃运化功能受损，脾失健运，痰湿丛生，土壅木郁，则气滞血瘀，久而入络，血行不畅，痰湿血瘀互结而成此病。因此结合该类患者的特点并结合临床实践，本研究探讨了自拟健脾益气通络汤治疗脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的治疗效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①糖尿病诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]，非酒精性脂肪肝诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[4]诊断标准。②年龄18～60岁。③符合《中医诊断学》[5]脾虚血瘀证诊断标准，主症：气短乏力，精神不振，腹胀，食后尤甚，便溏或大便黏滞不畅，舌质淡，苔薄白，边有齿痕，脉沉细；次症：手脚麻木，胁肋部刺痛，肌肤甲错，视物模糊，舌质紫暗，舌下络脉紫暗瘀滞，脉弦或弦紧；符合上述主症2项及兼症1项则诊断成立。④后期具有可随访条件且已经签署知情同意。

1.2排除标准及剔除标准 排除标准：①1型糖尿病、其他特殊类型糖尿病及妊娠糖尿病患者，合并糖尿病急性并发症甚至昏迷者，甲状腺功能减退者；②有饮酒史，病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝病及肝肾功能不全者；③存在重要脏器疾病者；④妊娠和哺乳期妇女。剔除标准：①对此次研究过程中所用药品过敏者；②治疗过程中中医证型发生变化者；③出现糖尿病急性并发症或其他系统急性并发症，甚至昏迷者；④经对症治疗后，血糖血压等控制不达标者；⑤依从性差、配合不佳或后期不能保证随访者，因各种原因自动要求退出者。

1.3一般资料 选取2020年3—12月于河北中医学院第一附属医院内分泌科住院的脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者80例，采用随机数表法将其分为对照组与治疗组各40例。对照组男22例，女18例；年龄18～57(40.6±7.3)岁；2型糖尿病病程0.8～10.4(6.1±3.8)年；非酒精性脂肪肝病程4～18(11.2±6.4)个月。治疗组男26例，女14例；年龄19～58(41.4±5.1)岁；2型糖尿病病程0.9～10.2(5.9±4.2)年；非酒精性脂肪肝病程4～16(10.9±5.1)个月。2组患者基础资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。所有受试者均已签署知情同意书，且该临床观察符合河北中医学院第一附属医院伦理委员会要求(2018-科研-80)，并在其监督下进行。

1.4治疗方法 2组患者均在生活方式干预基础上，给予降糖、降脂、降压等对症治疗，使空腹血糖(FPG)<10.0 mmol/L，三酰甘油(TG)<4.5 mmol/L，血压<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。治疗组在此基础上加用健脾益气通络汤治疗，组方：黄芪20 g、茯苓15 g、党参12 g、白术12 g、当归12 g、川芎12 g、丹参12 g、木香12 g、柴胡12 g、姜黄12 g、绞股蓝12 g、五味子12 g、葛根15 g、甘草10 g，以上中药均来源于河北中医学院第一附属医院中药房，且由中药房统一代煎，每剂中药取汁200 mL，每日1剂，分早晚2次饭前口服。2组患者疗程均为12周。

1.5观察项目 ①记录2组治疗前后中医症状积分。②2组患者分别于治疗前后在禁食8 h前提下，清晨于河北省中医院检验科抽取静脉血，检测FPG、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、游离脂肪酸(FFA),计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR，HOMR-IR=FPG×FINS/22.5)；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清APN、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)水平。③治疗前后由超声检查室同一人对患者进行肝脏超声检查，比较肝脏脂肪变程度。④根据肝脏超声检查结果、实验室指标及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]并结合临床实际制定标准评估2组疗效。显效：患者肝脏脂肪变消失或肝脏脂肪变程度显著减轻，异常实验室指标恢复正常或较治疗前好转≥30%，中医症状完全消失或症状积分下降>70%；有效：患者肝脏脂肪变程度有一定改善，异常实验室指标好转10%～30%，中医症状积分下降30%～70%；无效：患者肝脏脂肪变程度无变化甚至恶化，异常实验室指标未见好转或更严重，中医症状无任何变化甚至加重或兼加其他症状。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。⑤记录2组患者的不良反应发生情况。

2 结 果

本研究治疗期间对照组1例因血压控制不佳、1例因出现频繁低血糖反应剔除，治疗组1例因中医证型发生变化剔除，最终对照组38例、治疗组39例患者参与观察。

2.12组治疗前后中医症状积分比较 2组患者治疗前中医症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。对照组治疗后中医症状积分与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组治疗后中医症状积分较治疗前显著下降，且明显低于同期对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

表1 2组脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后中医症状积分比较分)

2.22组患者治疗前后血糖相关指标比较 2组患者治疗前FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后2组患者FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均较治疗前降低，且治疗后治疗组各指标较对照组下降更为显著，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后血糖相关指标比较

2.32组患者治疗前后血脂相关指标比较 2组患者治疗前血清TG、LDL-C、FFA水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组患者治疗后TG、LDL-C、FFA水平均较治疗前降低，且治疗组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后血脂相关指标水平比较

2.42组患者治疗前后血清APN、TNF-α、IL-6水平比较 2组患者治疗前血清APN、TNF-α、IL-6水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。对照组治疗后血清APN、TNF-α、IL-6水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗组治疗后血清TNF-α、IL-6水平明显低于治疗前及同期对照组，血清APN水平明显高于治疗前及同期对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表4。

表4 2组脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗前后血清APN、TNF-α、IL-6水平比较

2.52组疗效比较 治疗后，对照组总有效率为65.8%,治疗组总有效率为94.9%,治疗组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者治疗12周后临床疗效比较 例(%)

2.62组不良反应发生情况比较 治疗期间，对照组除剔除2例外，其余患者无明显不良反应发生；治疗组除剔除1例外，1例患者在治疗第8周出现轻微腹泻，给予对症治疗后，症状缓解，其余患者均未见明显不良反应。

3 讨 论

非酒精性脂肪肝是一种与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损害，在病理上主要以肝实质性细胞脂肪变性和脂肪贮积为主要表现。该病发病机制十分复杂，尚未完全明确，目前公认的发病机制为“二次打击学说”，“胰岛素抵抗”作为“第一次打击”被广泛认可，炎症反应、氧化应激等作为“第二次打击”，近年来备受关注。脂肪细胞能够分泌多种具有生物活性的细胞因子，其中包括APN、瘦素、抵抗素、内脂素、视黄醇链接蛋白4等[7]。APN作为其中的一种，与脂代谢、炎症因子及胰岛素抵抗之间存在着密切的联系。生理状态下，APN使得肝脏脂肪酸氧化加快，减少脂类合成，抑制糖异生，从而改善组织器官对胰岛素的敏感性[8]。临床研究表明，2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血清APN水平降低，且其作为一种脂肪特异性转录物与胰岛素抵抗、TG、LDL-C水平呈负相关[9]。APN通过激活AMPK、PPAR-α与胰岛素抵抗相关联，其主要通过直接作用于炎性细胞、拮抗TNF-α以及抑制NF-κB活化发挥抗炎作用[10]。APN通过拮抗TNF-α，降低乙酰辅酶A羧化酶及脂肪酸合成酶的活性，增强肝脏脂肪酸氧化。动物实验亦表明，APN能够通过激活肉毒碱棕榈酰转移酶(CPT-1)，抑制乙酰辅酶A羧化酶，从而减少FFA、TNF-α以及IL-6的表达[11]。近年来，越来越多的中药被证实能够通过影响APN而发挥胰岛素增敏及抗炎作用。焦鼎[12]发现“温阳降浊方”能够通过增加非酒精性脂肪肝患者外周血APN表达，降低血清瘦素水平，从而改善肝脏氧化应激损伤；唐冰霜[13]运用“黄芪葛根汤加减”治疗老年2型糖尿病患者，发现其亦能提高血清APN水平，抑制炎症因子的释放。

中医认为糖尿病合并非酒精性脂肪肝属于“消渴病”“胁痛”“积聚”“肥气病”等范畴，其病因多为先天禀赋不足、情志失调、劳逸失度、饮食不节所致，病机多为肝肾阴虚、湿热内蕴、痰瘀互结、肝郁气滞、血脉瘀阻，病理因素以“痰、瘀”为主。脾主运化，为气血生化之源，脾气健旺，生血有源，统血有权，才能使肝脏藏泄有度，疏泄作用得以正常发挥，气血运行才能运行无阻。肝与脾在生理上相互为用，制中有生。因此临床上，笔者根据此类患者的生理病理特点并结合临床实践，秉承《黄帝内经》“见肝之病知肝传脾，当先实脾”的理论指导，以健脾益气为主要治法大法，佐以理气活血之品，自拟健脾益气通络方,方中黄芪、茯苓、党参、白术益气健脾为君药，脾气健运则运化功能得以正常发挥，水湿痰浊则化；当归、川芎、丹参、姜黄活血化瘀为臣药，瘀血得化，则脉络得通；柴胡、木香、绞股蓝行气除痰为佐药；五味子、葛根、甘草滋阴生津，调和诸药为使药；全方共奏健脾益气、活血化瘀、行气除痰之功。

现代药理学研究表明，黄芪及其提取物能够使非酒精性脂肪肝大鼠脂肪变性明显减轻，炎细胞浸润减少甚至消失[14]；白术提取物能够降低高血脂症模型大鼠血清TC、TG、LDL-C水平[15]；五味子提取物五味子乙素及甘草有效成分均能够通过降低大鼠血清AST、ALT水平，从而减轻肝脏炎症[16]；绞股蓝、柴胡提取物能够有效改善大鼠肝脏脂代谢，增加血清APN的表达，从而降低血清转氨酶水平，减轻肝脏炎症反应[17-18]。葛根提取物葛根素能减轻非酒精性脂肪肝大鼠脂类在肝脏的沉积，减少FFA的表达，从而保护肝细胞[19]。除此之外，姜黄有效成分姜黄素通过调控血清APN水平，有效减少肥胖小鼠炎症因子的释放，改善胰岛素抵抗[20]。

本研究结果显示，健脾益气通络方能够改善脾虚血瘀型2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者肝脏脂肪变程度，缓解患者的临床症状且安全，这一作用可能与提高血清APN水平，减少炎症因子的释放，从而减轻胰岛素抵抗，增加脂肪氧化，抑制FFA生成，改善糖脂代谢密切相关。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。