妊娠合并结核病112例病例分析及重症高危人群随访

冯萍 何慧玲 陈琳 陈沐 李征 梁慧超 钟梅

1广州医科大学附属市八医院妇产科（广州 510060）；2南方医科大学附属南方医院妇产科（广州 510515）

结核病发生范围广，70%以上的结核病病例发生在非洲和东南亚，中国是全球新发病例数第三的国家［1-2］。2019年世界卫生组织关于结核病的报告提示女性患病率为36%，患病人数估计为360 万，但其中有多少孕产妇则无具体数字。据估算2011年中国有9 500 例活动性结核病的孕妇，相当于每1 000 例孕妇中有0.7 例，占全球孕妇负担的4.4%［3］。我国经济发展及人口比例在地域上不平衡，导致结核病发病率有地域区别，而经济发达人口密集的沿海城市逐渐成为新发病例增多的区域，综合医院的内科医师及妇产科医师缺乏对妊娠合并结核病的认识，是漏诊及误诊率高的原因之一，重症及不良结局发生比率上升，如果不治疗，怀孕期间的结核病死亡率可高达40%［2］，加重了社会及家庭的负担。临床中缺乏对妊娠合并结核病的较大数量的病例总结，笔者回顾性分析112 例妊娠合并结核病病例的临床资料，总结患者的临床症状、诊疗过程、妊娠结局，着重总结重症病例特点和反思诊治过程中的不足，期望缩短诊断时间，做到早发现、早治疗，分析重症高危患者的人群类别，为早筛查、降低重症病率及结核病孕产妇全孕期的管理提供方向。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2011-2019年间广州医科大学附属市八医院住院诊治的妊娠合并结核病的病例共112 例，其中初产妇55 例，经产妇57 例；年龄19 ～39岁，中位数28岁。其中试管婴儿术后17例，自然受孕89 例，异位妊娠6 例。按妊娠时限分：早期妊娠25 例，中期妊娠47 例，晚期妊娠34 例（其中12 例为中期妊娠持续至分娩病例）。既往有结核病史12 例，首次诊断结核病100 例。按结核病诊断分为：血行播散型肺结核28 例，继发性肺结核45 例，单发或合并结核性胸膜炎20 例；肺外结核有：单发或合并结核性脑膜炎11 例，盆腔结核及腹膜结核6 例，结核性心包炎1 例，颈淋巴结结核4 例。重症16 例，死亡4 例。患者发病到确诊入院时间为7 ～90 d，中位时间30 d。

1.2 研究方法 收集患者住院期间临床症状及诊疗过程，将宫内妊娠患者分为自然受孕组及IVFET 术后组，分析两组的结核分型、重症病率、妊娠结局，随访新生儿转归，患者的康复及再次受孕情况及生活质量，甄别及分析重症高危人群的类别和病例特点。

1.3 诊断标准 结核病的诊断标准参考：《中华人民共和国卫生行业标准肺结核的诊断：WS288-2017》［4］及《中华人民共和国卫生行业标准结核病分类：WS196-2017》［5］，妇产科相关诊断标准参考人民卫生出版社出版的《妇产科学》第九版。

1.4 统计学方法 对患者临床资料进行描述性分析。率的比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床症状 妊娠合并结核病的症状多样：乏力、潮热、盗汗等症状均不明显，起病症状以发热53 例（47%）、咳嗽咳痰65 例（58%）、胸痛11 例（9.8%）、头痛12 例（10.7%）、意识障碍8 例（7.1%）、腹痛3 例（2.6%）为主。症状和发病部位有一定关系，结核性胸膜炎可有刺激性咳嗽、胸痛和呼吸困难等症状，血行播散型肺结核出现重症肺炎表现，患者可以表现为高热、气促、呼吸困难、合并结核性脑膜炎患者病情进展快，出现乱语、烦躁、意识障碍等神经系统表现。

2.2 检验检查 112 例病例中，贫血有76 例（占67%），其中轻度贫血28 例（25%），中度贫血46 例（41%），重度贫血2 例（1.7%）。低蛋白血症66 例（58%），重度低蛋白血症（血浆白蛋白＜25 g/L）14 例（12%）。病原学检方面，能查痰涂片阳性的15 例，病理确诊7 例（以肺外结核为主）。影像学检查基本完整，86%为临床诊断病例，主要根据患者临床症状及根据影像学检查诊断。

2.3 受孕方式、结核分型及妊娠结局 在112 例孕妇中，宫内妊娠的患者共106 例，主要确诊时间为孕中期，占55.6%（59/106），结核分型以继发性肺结核（44 例）为主，重症病例为血行播散型肺结核和或合并结核性脑膜炎病患，见表1。

表1 不同受孕方式的确诊时间和主要结核分型Tab.1 Diagnosis time and main tuberculosis types in different ways of conception 例

在妊娠结局中可见，自然受孕患者中选择主动终止妊娠达64.0%（57/89）；IVF-ET 术后患者自然流产比率高达35.2%（6/17），明显高于自然受孕患者，差异有统计学意义（P＜0.05）；二者在早产及足月产的差异无统计学意义；晚期妊娠中早产以血行播散型肺结核患者为主，新生儿不良结局以低出生体重儿为主占46%（14/30），新生儿轻度窒息2 例，重度窒息1 例，1 例腹膜结核患者分娩新生儿出生后2 个月确诊新生儿结核，抗结核治疗半年，现8 岁，发育正常，体健康，无智力障碍，结局良好。新生儿死亡2 例，原因为孕周小各脏器发育不成熟导致（胎龄均为29 ～30 周），见表2-3。

表2 妊娠合并结核病孕妇不同受孕方式的妊娠结局Tab.2 Pregnancy outcome of pregnancy complicated with tuberculosis in different ways of conception 例

表3 不同受孕方式的分娩方式及新生儿结局Tab.3 Delivery mode and neonatal outcome of different ways of conception 例

2.4 重症及随访 随访患者出院后2 ～9年治疗及妊娠情况，随访比率58%（66/112）。随访患者均至广州市胸科医院或当地指定医院定期就诊，依从性良好，服药时间为6 个月至3年，其中1 例盆腔结核病例服药3年未停药，未受孕。重症病例占14%（16/112），主要为血行播散型肺结核和结核性脑膜炎导致，死亡患者4 例，神经系统后遗症6 例。经过统计IVF-ET 术后孕妇发生血行播散型肺结核和结核性脑膜炎比率高达94.1%（16/17），重症比率明显高于自然受孕患者，随访2年至9年IVF-ET术后患者无子女率达50%，差异有统计学意义（均P＜0.05）。而活产率及再次妊娠率差异无统计学意义。见表4-5。

表4 两种受孕方式发生血行播散型肺结核和结核性脑膜炎、重症、活产率的区别Tab.4 The difference of hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis and tuberculous meningitis，severe and live birth rates between the two modes of pregnancy 例（%）

3 讨论

妊娠期妇女对结核分枝杆菌普遍易感，怀孕期间，由于神经内分泌调节，机体呈现高代谢状态，呼吸道黏膜轻度充血水肿，有利于病原体的入侵及繁殖。同时，妊娠期雌激素及孕激素的调控维持着母胎免疫耐受，这是结核分枝杆菌易感性和潜伏结核被激活的可能性上升的原因之一。研究提示孕妇吞噬细胞和浆细胞样树突状细胞的水平和活性增加，孕酮诱导的阻断因子和白细胞介素（IL-10）下调自然杀伤（NK）细胞毒性，干扰素γ（IFN-g）的产生也减少，说明细胞反应普遍受到抑制［6-7］，免疫细胞的功能下降，增加了结核分枝杆菌的免疫逃逸的机会。我国地域广阔，经济发展不平衡，人口密度分布不均，导致结核病的发病率亦有地域区别，但我国对结核病的筛查和管理并无地域区别，沿海发达地区发病率低，医务工作者对结核病警惕性不高。本研究数据中，2017-2019年妊娠期结核病的患者逐渐增多，重症病率比率上升，死亡病例至2019年达高峰，在医疗发达地区反复出现重症结核病导致孕产妇死亡的病例，值得探究其诊治过程的欠缺。关于结核病的防控，一项根据现有工具和中国医疗体系结构选择的干预策略分析表明，实施所有可行的干预措施，亦不太可能实现2035年的发病率目标［8］，在群体层面，结合影响因素在人群中的分布情况，可以确定肺结核发病的高危人群，制定有针对性的干预措施，才可做到精准防控［9］。故本研究完整回顾了我院新冠发生前9年的妊娠合并结核病的病例特点，发现孕产妇这一特殊群体的诊治的不足，着重分析重症病例人群特点，精准防控高危人群，可成为实现2035 我国管控结核病目标的方法之一。

表5 随访的患者再次妊娠情况Tab.5 Repregnancy of followed up patient 例（%）

妊娠后，因怀孕相似症状的掩盖，检查方法的限制，痰涂片阳性率低等导致诊断时限较非孕期患者长。我国一项28 例孕妇结核病的回顾性研究［10］表明其中27 例（96.4%）从症状出现到确诊的延迟时间从1 周到47 周不等，中位数为4 周，本组病例中从发病症状到确诊时间中位数为30 d，与研究相似。延迟可分为患者相关延迟和医生相关延迟两类［7，10］。本回顾性研究发现，延误的关键点在于：（1）临床症状无明显特异性，妇产科及呼吸科医师对妊娠期结核病的认识不足，警惕性不高。早期诊疗过程中医务人员均首先考虑为普通病原菌引起的呼吸道感染，使用抗生素治疗比率高，一项38 例误诊原因分析表明，误诊为上呼吸道感染占44.7%［11］。本组病例中2019年死亡2例患者，IVF-ET 术后出现呼吸道症状，在多家三甲医院就诊，考虑为呼吸道炎症，抗生素治疗无效，出现咯血及气促，消瘦或头痛，意识障碍等更重的症状时临床医师方进行进一步检查。（2）孕产妇对影像学检查顾虑，担心辐射影响胚胎及胎儿的生长发育而拒绝检查。以上回顾性研究表明：50%（14/28）的患者在首次就诊时没有进行胸部X 光或CT 检查，这导致诊断延迟［11］，这个原因也暴露了临床医师对影像学检查对胚胎的影响的认知也是欠缺的。根据最新的指南，X 光和CT 检查在怀孕和哺乳期间是安全的［12］，其辐射远低于胎儿的相关暴露伤害，而B 超和MRI 对孕妇及胎儿更为安全，更适用于肺外结核的诊断。可见，可疑结核病的孕产妇尽早进行肺部影像学检查，是安全的也是必要的。（3）结核分枝杆菌病原学及血清学评价应用不足。在我院这些病例中，对结核杆菌的病原菌检测未得到重视，阳性率不高，未积极开展菌种鉴定和结核杆菌分子生物学诊断及药敏试验（Xpert MTB/RIF），体外免疫检测技术均（γ-干扰素释放试验，如T-SPOT）开展不足。我国于2017年修订的肺结核诊断标准将分子生物学诊断阳性作为病原学阳性的诊断依据，有研究建议：Xpert 试验应该作为常规筛选IVF-ET 后感染性发热的孕妇是否合并结核病的方法［13］。研究表明：Xpert 检测与传统方法相比快捷，并具有更高灵敏度及特异度，可为临床诊断、选择耐药结核的治疗方案提供参考［14］。我国2018年一项回顾性研究表明，胸水T-SPOT·TB在结核性胸膜炎的敏感度97.5%（78/80），高于血T-SPOT·TB80%（64/80）［15］。可见，新的检测检查方法可提供更精准，更迅速的诊断和治疗方向，在妊娠期结核病患者诊断不明确时可开拓思路，适当选用更先进的诊断方法协助诊治。

妊娠是导致重症结核病的诱因，处理不当可能导致母婴出现严重不良后果［16］。活动性肺结核与母婴的不良结局直接相关，而早期诊断是改善孕产妇和新生儿健康的关键［17］。美国一项关于产科结局研究指出：与无肺结核的患者相比，肺结核的孕妇更容易发生绒毛膜羊膜炎、早产、产后贫血、出血、输血、肺炎、急性呼吸窘迫综合征和机械通气，结核病的孕产妇死亡率显著增加［18］。本研究回顾性病例中发现重症高危人群主要为IVF-ET术后孕产妇，占死亡患者中75%（3/4），而发生重症比率达41%（7/17），遗留神经后遗症17.6%（3/17），均明显高于自然受孕患者，随访2年至9年无子女患者达50%。研究表明，不孕患者中，病因有免疫性不孕、潜伏的盆腔结核等可能，因免疫紊乱，除了妊娠期间母胎免疫耐受外，患者使用大量的激素及免疫调节剂，如大量丙种球蛋白、雌激素及孕激素，雌、孕激素以剂量依赖方式对T 淋巴细胞有直接抑制作用，并诱导淋巴细胞凋亡，这些因素有利于潜伏结核菌的繁殖和扩散［19］。同时，试管婴儿术后使用大量激素等药物保胎，血管的通透性增加，使机体内结核菌易于由淋巴系统扩散至血液循环系统，妊娠期和产褥期更容易出现血行播散型肺结核或合并肺外结核的情况，严重威胁患者生命健康并给家庭社会带来巨大的经济压力，需引起重视。本组病例中一SLE 患者，在4 次自然流产后确诊SLE，开始使用泼尼松及羟氯喹治疗，并在试管婴儿术后使用丙球及雌激素等保胎治疗，孕23+周出现反复咳嗽及发热，胸片检查后确诊为浸润型肺结核空洞形成，所幸经过患者及家属充分知情理解的情况下未放弃妊娠，积极配合治疗，经过规范抗结核后足月剖宫产娩出一活婴，重3 150 g，评分9-10-10 分，新生儿随访无结核病，发育良好，无智力异常。可见，免疫的异常和紊乱是导致重症结核的原因，孕产妇中需特别注意三类患者：（1）不孕症行IVF-ET 术患者；（2）风湿免疫系统疾病合并妊娠患者；（3）HIV 感染合并妊娠患者；此三类患者均免疫系统功能紊乱或者受损，结核分枝杆菌繁殖及扩散迅猛，病情进展快，死亡率高，能成功维持妊娠到分娩期的病例非常少。但经过良好的医患合作管理，早、中孕期免疫异常的重症病患亦可以继续妊娠并取得良好的妊娠结局。

结核并非终止妊娠的指征，除去产科指征，专家共识中认为终止妊娠的指征为：（1）严重肺结核伴有肺功能减低，不能耐受继续妊娠及分娩者。（2）活动性肺结核需要及时进行抗结核治疗，考虑药物对胎儿不良影响难以避免者。（3）合并其他系统疾病不能继续妊娠者。（4）艾滋病患者妊娠合并结核病［21］。在本组112 个病例中，早期妊娠中无一例可继续妊娠，自然受孕患者中选择主动终止妊娠达64.0%（57/89）；IVF-ET 术后患者自然流产比率高达35.2%（6/17），明显高于自然受孕患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。而主动放弃妊娠的原因并不主要是因为病情导致的。经过随访和分析早、中孕期患者放弃妊娠的原因为：（1）患者对孕早期使用药物对胎儿影响的顾虑；（2）患者或部分医务人员认为继续妊娠不利于病情的好转的观念。但实际上，妊娠早期抗结核治疗对母胎是安全的，选择药物得当，母体康复的同时可得到良好的妊娠结局。根据美国食品药品监督管理局（FDA）分类，一线抗结核药有乙胺丁醇为B 类，C 类药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺。活动性结核病的治疗目前大多数国际组织均建议早期规律地联合使用一线抗结核药物（包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），对于妊娠和非妊娠妇女的肺结核和肺外结核的标准一线治疗方案并无差异［19］。我国的专家共识认为利福平，在动物实验中有致畸的报道，但人类未被证实，妊娠12 周之内禁用，12 周后慎用。故我国有学者认为妇女于早期（＜12 周）发现患活动性结核病，建议抗结核治疗，如没有必须坚持继续妊娠的理由，建议终止妊娠［20］。但这一观点值得继续研究和探讨。在晚期妊娠中，有来自南亚的研究将怀孕期间的结核病与不良的围产儿结局相关，包括低出生体重、小于胎龄和增加围产期死亡率［22］，与本病例中主要的不良结局一致，不良妊娠结局主要为重症结核病导致，即来自于血行播散型肺结核和结核性脑膜炎的孕妇，由于母体肺功能受损严重，无法继续耐受妊娠，终止妊娠可以减轻母体代谢及氧消耗，减轻肺部黏膜水肿，加快病情恢复，故出现早产及低出生体重儿的情况。临床中，妊娠合并结核病应由妇产科医师、呼吸科及传染科医师共同管理，早期妊娠患者需加强知情理解的告知，综合评估病情，征求患者是否继续妊娠，规范管理可获得良好的妊娠结局。

我国潜伏结核的病患达到3.5 亿，是潜伏结核病患数最高的国家，而潜伏结核的高危人群包括HIV 感染者、学生密切接触者、免疫抑制剂使用者等，但其发病风险特征尚未明确［23］。而免疫异常的孕产妇及IVF-ET 术后人群免疫制剂及激素的使用者同为潜伏结核被激发的高危人群而有着严重不良结局的病患之一，但并未受到重视。本研究为回顾性研究，已无法明确孕妇是否为潜伏结核病患，这个也是我国有待研究的数据。基于国外的成功经验，世界卫生组织号召在全球范围内推广结核潜伏感染高危人群的预防干预，以实现结核病发病率快速下降的目标［24］，来自意大利的研究发现：怀孕期是筛查潜伏结核的机会，干扰素-γ释放试验与结核菌素皮肤试验，可在怀孕期间使用的筛查方法［25］。潜伏结核的患者的发现与预防性治疗已经成为我国实现2035 防治结核的目标实现的方法之一，中国需要根据国情探索一条适宜髙负担国家的结核病防控体系，包括潜伏感染管理。通过本研究发现的重症结核病患的高危人群，也应纳入潜伏结核的管理，对于孕妇中免疫紊乱如HIV 感染患者，风湿免疫系统疾病患者及IVF-ET 术后患者均应行潜伏结核筛查，特别是使用免疫抑制剂及激素前一定要排查活动性结核病或结核分枝杆菌的潜伏感染，方可减少重症病率的发生。

妊娠合并结核病起病隐匿，易误诊漏诊，建议不孕症患者及风湿免疫系统疾病患者行试管婴儿术前进行潜伏结核和结核病的筛查，下一步应进行此类患者潜伏结核的相关研究，警惕免疫抑制或免疫紊乱的患者在妊娠前后出现结核分枝杆菌的感染或潜伏结核的激发，进展为重症病例，预后不良。并加强医务人员的培训及管理，加强孕早中期患者对结核病的知情理解，利用更先进的分子生物学诊断技术，早诊断，早治疗，医患共同规范全程管理，使全孕期的妊娠期结核病的患者母儿获得良好的结局。