广西地区儿童孤独症影响因素的病例对照研究

张玉 陈玲 农铮 廖林燕 熊莉 刘萍 曾婷

摘要：目的 调查广西地区儿童孤独症（ASD）的影响因素。[方法] 采用成组病例对象研究的方法，选取广西不同地区特教学校或保健院儿童保健科确诊的727例39岁孤独症患儿及其同地区、性别、年龄相当的821例健康儿童分别为病例组和对照组，采用自行设计《孤独症临床资料调查表》对儿童监护人进行问卷调查。利用SPSS22.0分别进行单因素和多因素logistics分析。[结果] logistics回归分析结果显示女孩发生ASD的风险低于男孩（OR=0.17，95%CI=0.13-0.22），孕早期按要求规律服用叶酸是保护因素（OR=0.11，95%CI=0.02-0.51）;早产是发生ASD的危险因素（OR=2.08，95%CI=1.51-5.29），母亲孕期心情不好是ASD发生的危险因素（OR=1.45，95%CI=1.17-2.79），母亲生育年龄≥35岁是ASD发生的危险因素（OR=2.00，95%CI=1.12-5.08），孕早期有病毒性感冒是ASD的危险因素（OR=1.56，95%CI=1.65-4.68）。[结论] 儿童性别、出生胎龄、母亲生育年龄、孕期心情状态及健康状况等因素可能与儿童孤独症的发生有关。

关键词：孤独症，儿童，影响因素，病例对照研究，广西

孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders， ASD）是一组由环境和遗传因素共同作用导致的广泛性发育障碍疾病。2006年被我国列为精神残疾。因尚无有效的治疗方法，孤独症患儿需要长期甚至终生的照顾，给家庭带来极大的情感痛苦和沉重的经济负担。美国CDC在2020年的报告里称，根据2016年的数据，美国每54名儿童当中就有一名被诊断出患有自闭症谱系障碍（1.85%）[1];2020年中国调查了125806名6-12岁儿童，结果显示孤独症患病率为0.29%[2]。目前，病因研究是孤独症研究领域的热点与难点问题。本研究旨在了解广西地区儿童ASD患病的环境影响因素，为今后预防干预广西地区儿童ASD 的发生提供科学依据。

1.对象与方法

1.1 对象 以广西柳州、桂林、玉林、钦州、梧州、南宁等地的康复训练学校（特教学校）或妇幼保健院的儿童保健科中确诊的727例孤独症患儿及其监护人为调查对象，包括男孩565例，女孩162例，平均年龄5.6±2.9岁。取同时期在当地妇幼保健院进行常规儿童体检的821例健康儿童为对照，年龄范围3-9岁，平均年龄6.3±2.1岁，男孩657例，女孩164例。两组儿童在年龄和性别的构成上差异没有统计学意义，具有可比性，P均>0.05。

1.2 调查方法

在取得研究对象及监护人知情同意的情况下，由经过培训的有丰富医学知识的医生或护士对儿童父母进行一对一问卷调查，先向调查对象说明调查的意义与目的，再填写《孤独症临床资料调查表》。调查表的内容主要由三部分组成：①儿童情况，包括性别、出生日期、分娩方式、出生孕周、出生体重等;②母亲情况：包括怀孕年龄、籍贯、常住地、文化程度、家庭人均收入、生育史、职业暴露、家族史、慢性病史、孕早期健康状况、孕早期生活行为方式等;③父亲情况：包括生育此胎时的年龄、文化程度、吸烟饮酒史、慢性病史，等。

1.3 统计分析

对所有问卷进行统一编码，采用epidata3.1建立数据库，进行数据录入和逻辑核查。 利用SPSS22.0 进行统计分析，计数资料采用2检验，计量资料采用t检验，以P<0.05判断为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1 两组儿童家庭一般情况比较

比较两组父母亲文化程度、平均月收入以及家庭类型在两组儿童之间的分布，ASD组母亲和父亲小学、初中文化程度占比较对照组高;ASD组父母平均月收入3000元以下者比对照组多，差异均有统计学意义（P<0.05）;家庭类型上的差异无统计学意义（2=7.095， P>0.05）。见表1

2.2 两组儿童母亲孕期情况及儿童出生情况比较

比较发现ASD组早产儿、低出生体重儿、出生时有异常的儿童较对照组多; ASD组母亲高龄的比例高于对照组，差异在两组儿童中有统计学意义（P<0.05）。见表2;但分娩方式、父亲年龄的分布在两组儿童间未见统计学差异（2=8.636，P=0.071）

比较两组儿童母亲孕期生活环境情况，发现ASD组母亲孕早期或孕前吸烟、怀孕期间住所装修、孕期生活环境嘈杂、孕期有先兆流产或孕期病毒性感冒、孕期情绪不良的比例高于对照组母亲，对照组的母亲孕早期或孕前服用叶酸每天按要求服用叶酸的比例高于ASD组，两组中差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 多因素分析

为进一步探讨以上各因素对ASD的影响，以是否诊断为ASD为因变量，儿童出生时情况、家庭情况及母亲孕期情况等为自变量进行多因素logistic回归分析，结果显示，女孩发生ASD的风险低于男孩（OR=0.17），孕早期按要求规律服用叶酸是保护因素（OR=0.11）;早產、母亲孕期心情不好、母亲生育年龄≥35岁、孕早期有病毒性感冒是发生ASD的危险因素。详见表4.

3. 讨论

孤独症（ASD）是一种终身的神经发育障碍疾病，发病率呈现不断上升的趋势，已成为广泛关注的公共卫生问题。众多研究提示儿童ASD 的发生是遗传与环境多因素作用的结果[3，4]。本研究针对环境影响因素进行调查研究。

本次调查中发现，在康复训练学校还是在儿童保健科门诊，ASD的男孩都显著多于女孩，这与以往研究发现ASD的患病率存在显著性别差异，男性患病率明显高于女性是一致的。可能与基因的“女性保护效应”、性激素影响及大脑结构差异等因素导致孤独症患者中存在明显的性别差异[5，6]。本研究发现ASD组早产儿比例明显高于对照组，多因素分析结果显示早产的儿童发生ASD的风险增加5倍（OR=5.08，95%CI=2.51-10.29），与相关报道相似[7，8]。胎儿早产在子宫内发育时间不充分，可能影响神经系统的发育[9，10]。既往研究提示母亲孕早期的精神状态与儿童孤独症存在关联性[11]，在本研究中也发现母亲孕期心情不良是儿童孤独症发生的危险因素（OR=1.45），分析原因可能是由于情绪不良可能增加集体促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的分泌，体内肾上腺素水平的升高导致胎盘血管收缩，影响胎儿的脑血流，或CRH直接干扰血脑屏障，通过免疫细胞激活，使得神经毒素进入大脑，产生炎症反应，导致孤独症的发生[12，13]。父母生育年龄在若干个先天性疾病中有重要的影响[14，15]，本研究显示母亲生育年龄>35岁会增加孤独症的患病风险，国内外亦有研究有同样的发现 [17]。但也有研究认为父亲年龄的影响程度更大[18]。高龄是胎儿染色体异常的重要风险因素。随着生育年龄增加，卵巢功能开始减退，卵子、精子质量都开始下降，生殖细胞或受精卵在细胞分裂时出现染色体不分离、基因突变的风险增加，子代出来先天性疾病的风险大大增加[19，20]。

叶酸是人体必需但不能自身合成的B族维生素，参与氨基酸代谢、核苷酸合成、蛋白质与DNA甲基化，对组织生长、神经细胞分裂具有重要作用。2008年Rogers14[21]最先提出一种假设，即ASD患病率的增加可能与妇女孕早期补充叶酸有关。本研究调查结果提示母亲孕早期或孕前服用叶酸可减少子代孤独症发生的风险（OR=0.11）。叶酸能够参与到核苷酸代谢过程，可以直接调控一碳单位代谢，平衡体內同型半胱氨酸（Hcy）的再甲基化与转硫反应，间接调控体内的氧化应激水平，任何叶酸代谢的紊乱均能导致细胞氧化还原状态的不平衡，使细胞增殖减弱，造成DNA损伤、凋亡反应增强，若发生在生命早期将严重影响神经系统的发育[22，23]。但叶酸与孤独症发生之问的机制复杂，其保护作用机制尚未完全明了。

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基金资助：国家自然科学基金地区基金（81460500），广西自然科学基金青年基金（2017GXNSFBA198040）

作者简介：张玉（1984-），女，博士，副主任医师，主要从事儿少卫生方面的科研。

通讯作者：曾婷，主任医师