糖转运蛋白在多囊卵巢综合征中的研究进展

陈田，孙镠佳，项雨，丁慧敏，葛红山*

(1.南京中医药大学，南京 210023；2.泰州市人民医院，泰州 225300)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱疾病，在世界范围内的发病率为4%～21%[1]，目前，中国育龄妇女PCOS发病率约为10.01%[2]。PCOS可导致女性月经功能紊乱、无排卵性不孕，并可能增加Ⅱ型糖尿病、子宫内膜腺癌和心血管等疾病的风险[3]。目前，PCOS的发病机制尚不清楚，可能涉及多种复杂的遗传和环境因素。研究表明，PCOS的核心病因学和主要内分泌特征是高雄激素血症(HA)和胰岛素抵抗(IR)[4]。糖代谢及糖转运蛋白(SLC2As)与HA和IR均有着至关重要的联系。因此，本文将对SLC2As在PCOS发生发展中的作用展开以下综述。

一、糖转运蛋白(SLC2As)在糖代谢中的作用及其主要成员

SLC2As在糖代谢中发挥着重要作用。葡萄糖作为亲水分子，无法自由通过疏水的生物膜，其进出细胞需依靠膜上SLC2As(又称GLUT)的运载。葡萄糖是哺乳动物最主要的能量物质，是调节基因转录、酶活性、激素分泌和调节神经元活性的关键燃料和重要的代谢底物[5]，在机体新陈代谢中发挥着不可替代的作用。生殖细胞的生殖能力与葡萄糖代谢直接相关。葡萄糖是卵丘-卵母细胞复合物的关键代谢物，主要通过糖酵解、磷酸戊糖途径(PPP)、六糖胺生物合成途径(HBP)和多元醇途径进行代谢。在卵母细胞成熟的过程中，大部分葡萄糖通过糖酵解途径进行代谢，为能量的产生提供丙酮酸等底物。葡萄糖也是卵母细胞成熟过程中许多细胞的功能底物，包括通过PPP调节细胞核的成熟和氧化还原状态，以及通过HBP合成细胞外基质(卵丘扩展)和O链糖基化(图1)[6]。

G6PDH：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；PDH：丙酮酸脱氢酶复合体；HAS2：透明质酸合成酶2；OGT：O-GlcNAc糖基转移酶。图1 卵丘-卵母细胞复合物中葡萄糖的代谢途径示意图[6]

迄今，SLC2As家族已知有14位成员，它们具有不同的组织表达特异性、底物特异性和动力学特异性。

1.SLC2A1：SLC2A1是最早发现的SLC2As，对葡萄糖的亲和力高，且转运能力不依赖胰岛素，从而有助于维持基础葡萄糖代谢水平。SLC2A1在机体中广泛表达，但主要在红细胞和神经细胞中起作用。SLC2A1在血脑屏障内皮细胞中的含量非常丰富，保证它向大脑有效地供应葡萄糖，这也是葡萄糖进入大脑的一个限速屏障[7]。SLC2A1在子宫内膜基质细胞中高水平表达，子宫内膜的葡萄糖稳态对胚胎的植入、胎儿的活力和存活至关重要[8]。SLC2Al缺失是一种常染色体显性遗传病，其对胚胎是致命的[9]。

2.SLC2A3：SLC2A3与SLC2A1基因序列的同源性为64%，它对葡萄糖具有更高的表观亲和力。SLC2A3在成年人大脑高代谢的小脑颗粒神经元中表达量最高[10]，其次为男性睾丸，在胎盘滋养细胞中表达量最少[11]。SLC2A3的密度和分布与局部葡萄糖需求有关，在病理条件下这种分布可能会发生变化，如在缺氧缺血性脑病患者神经元中SLC2A3的表达可能会上调，从而增加葡萄糖摄取以提高对缺血和缺氧的耐受性[12]。敲除小鼠中的SLC2A3会诱导胚胎中细胞凋亡增加，影响胚胎的存活率[13-14]。目前，SLC2A3在PCOS中的表达变化尚不明确。

3.SLC2A4：SLC2A4作为胰岛素反应性SLC2As，胰岛素信号通路的改变会影响它的易位及转运能力，其主要存在于脂肪、心脏和骨骼肌等胰岛素敏感性组织中[15]。在基础(低胰岛素)条件下，SLC2A4主要存在于细胞内膜腔室中，当循环胰岛素水平上升时，细胞内SLC2A4重新移位到质膜，从而增加这些组织中的葡萄糖摄取和代谢。这种胰岛素介导的SLC2A4向质膜移位的缺陷被称为外周IR，它与胰腺β细胞分泌胰岛素障碍和肝脏中的IR一起导致Ⅱ型糖尿病[16]。大部分血糖是由骨骼肌在胰岛素升高的情况下摄取的，而这一过程的速率受SLC2A4的转运活性的限制，因此，它在调节全身葡萄糖稳态中起着至关重要的作用[17]。越来越多的证据表明，SLC2A4的表达失调或功能损伤均可导致IR，SLC2A4被认为是Ⅱ型糖尿病的潜在治疗靶点[18]。

4.SLC2A8和SLC2A12：SLC2A8和SLC2A12也均是胰岛素反应性SLC2As[19]。SLC2A8在睾丸中高表达，定位于次级内体和溶酶体，参与葡萄糖和果糖的运输[11]；SLC2A8还存在于囊胚中，并在葡萄糖代谢中发挥关键作用[20]。SLC2A12主要在小肠、胎盘、骨骼肌和脂肪组织中表达[21]。在人类骨骼肌中，胰岛素可以紧急刺激SLC2A12从细胞内膜腔室转移到质膜上，SLC2A12蛋白过表达可以增强小鼠的胰岛素敏感性。SLC2A12与Ⅱ型糖尿病、阿尔茨海默症和肥胖等病理情况下的糖吸收有关，也被认为是恶性肿瘤细胞糖酵解能量供应的关键蛋白之一[22]。

二、SLC2As在IR中的作用

IR作为PCOS的核心病因学和主要内分泌特征之一，在体质量指数(BMI)为25.39～29.33 kg/m2的PCOS患者中的发生率高达80%，在BMI为19.47～22.50 kg/m2的PCOS患者中的发生率也超过50%[23]。在PCOS患者中，IR和补偿性高胰岛素血症会导致Ⅱ型糖尿病和心血管疾病以及代谢障碍的发生[24]。此外，有证据表明，IR在PCOS患者着床失败和复发性流产的发病机制中起重要作用[25]。

磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信号通路在调节糖代谢中发挥着重要作用。胰岛素可以激活PI3K-Akt信号通路，当胰岛素受体被激活时，它们会磷酸化胰岛素受体底物(IRS)，然后与PI3K蛋白(由p85和p110组成)结合，激活的PI3K产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，PIP3可以作用于3-磷脂酰肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK1)，然后磷酸化Akt蛋白，活化的Akt蛋白和AS160蛋白使SLC2A4发生易位，帮助细胞吸收更多的葡萄糖，调节葡萄糖代谢，过程示意图见图2[26-28]。

图2 胰岛素通过PI3K-AKT信号通路诱导SLC2A4易位示意图[26-28]

PI3K-Akt信号通路的改变与IR、糖尿病和代谢紊乱密切相关。有研究认为，PI3K-AKt信号通路在PCOS的发病机制中发挥作用，并且SLC2A4的表达降低可能是其中的一部分因素[27]。IRS激活和下游的PI3K-AKt信号通路被抑制时，会阻碍SLC2A4易位和细胞葡萄糖摄取[28]。MAPK通路的激活已被证明可以抑制IRS激活，从而促进IR的发展，同时，MAPK通路的激活也会导致SLC2A4表达水平降低，从而阻碍葡萄糖转运[29]。

p38MAPK信号通路也是小鼠着床前发育过程中葡萄糖代谢、谱系规范和胚胎存活所必需的。研究发现，长期抑制p38MAPK信号通路会改变小鼠植入前胚胎中SLC2A1和SLC2A4的表达水平，降低受精卵8细胞期向囊胚过渡期间的葡萄糖摄取，造成8～16细胞阶段后胚胎的细胞死亡增加[30]。Zhang等[31]用小檗碱增加SLC2A4表达的研究中，也证明了上述观点。研究发现，PCOS模型小鼠中IRS、PI3K和AKt的磷酸化形式表达减少，而MAPK信号通路中的p38、ERK和JNK蛋白水平的表达增加，同时SLC2A4的表达减少[29]。

由此可见，PI3K-AKt通路、MAPK-p38通路都参与了IR的发生，影响着糖代谢及SLC2As的表达，其中SLC2A4是这两条通路中受影响最显著，也是研究最多的SLC2As，然而遗憾的是目前这些通路与其他SLC2As成员之间的作用关系尚未有深入研究。除SLC2A4以外的其它胰岛素依赖性SLC2As是否也会受到类似的抑制作用，或者它们是否存在着躲避机制？非胰岛素依赖性SLC2As，在这些细胞通路紊乱的时候，又受到了怎样的影响呢？都有待于今后的深入研究。

三、SLC2As在HA中的作用

HA作为PCOS的另一个决定性特征，在临床上可表现为多毛、脂溢症、痤疮、雄激素性脱发等[23，32]。正常女性体内的雄激素主要包括雄烯二酮、睾酮、脱氢表雄酮(DHEA及DHEA-S)。虽然PCOS传统上被认为是一种纯卵巢起源的疾病，但肾上腺和脂肪等外周组织也会分泌过量的雄激素，加重PCOS患者的HA临床症状[33]。

已有研究证明，HA与PCOS患者的代谢和生殖疾病有关。游离睾酮被认为是代谢综合征发生的独立危险因素，因此HA会导致PCOS患者发生代谢综合征的风险增加[34]。此外，许多动物研究表明，宫内雄激素过度暴露会导致后代体重过度增加、内脏和皮下脂肪积累、葡萄糖耐量受损、胰岛素敏感性降低等很多问题[35]。但是，HA影响PCOS女性糖代谢的具体机制及通路依然是不明确的。

从HA的起源来看，PCOS患者雄激素过多主要有以下两方面原因：(1)卵泡膜过度合成雄激素；(2)卵泡膜细胞对LH的过度应答。但无论是下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调，还是下丘脑-垂体-肾上腺轴功能失调，细胞色素P450c17α羟化酶都参与其中，细胞色素P450c17α羟化酶由CYP17A1基因负责编码，同时具有17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，是卵巢雄激素生物合成的关键酶，PCOS患者的卵巢膜细胞中的CYP17A1基因表达增强，细胞色素 P450c17α羟化酶表达增多。有研究发现，CYP17A1和P450c17α参与了葡萄糖代谢和胰岛素相关的信号转导通路[36]。研究发现，PCOS患者中多个SLC2As发生了变化，如SLC2A1作为非胰岛素依赖性糖转运蛋白的表达也发生了变化，在PCOS患者的子宫内膜中SLC2A1异常增加[37]。因此，我们猜测PCOS患者糖代谢紊乱和SLC2As的变化，除了受IR因素的影响外，还存在着别的因素的影响。HA作为PCOS的另一主要特征，很可能在其中发挥了重要作用。CYP17A1和P450c17α是否对糖代谢的调控和SLC2As的表达存在着特异性作用值得探究。

González等[38]研究发现，HA会使白细胞对高血糖敏感，从而促进瘦型育龄妇女的氧化应激。志愿者短期口服雄激素使血清雄激素增加，激活了在禁食状态下休息的白细胞，随后增加了白细胞对葡萄糖摄入的敏感性。他们的另一项研究发现，当雄激素被提高到PCOS患者的雄激素水平后，瘦型(BMI为18～25 kg/m2)育龄女性的单核细胞被激活并对生理性的高血糖敏感[39]。可见，HA不仅导致了PCOS患者的慢性炎症状态并且在这一过程中，对葡萄糖的摄入和利用也有着直接影响。葡萄糖的摄入和利用的变化，必然与SLC2As的表达和功能息息相关。HA是否通过氧化应激引起SLC2As的变化？HA造成白细胞对高血糖敏感，那么对于卵巢中的颗粒细胞，卵泡细胞，子宫中的内膜基质细胞等产生了怎样的影响呢？这些细胞的糖代谢水平及相应SLC2As存在怎样的变化呢？以上这些问题尚未有明确的解释，因此，HA引起PCOS糖代谢紊乱的具体机制值得进一步探究。

HA可通过促进IR、减少骨骼肌中葡萄糖吸收和诱导氧化应激等过程，来影响机体对葡萄糖的摄入和利用。SLC2As很可能是这些环节中被HA作用的靶点。Lee等[37]研究发现，二氢睾酮(DHT)治疗可以抑制蜕膜化过程中人子宫内膜基质细胞中SLC2A1和SLC2A2的表达，表明HA环境可能通过降低PCOS患者子宫内膜蜕膜化从而对子宫容受性产生不利影响。Lee等[37]研究还发现，HA对胰岛素非依赖性和/或胰岛素依赖性SLC2As摄取葡萄糖的异常调节可能会改变胚胎植入PCOS患者子宫内膜的环境。Li等[40]研究发现，DHT处理后大鼠子宫内膜SLC2A4的表达水平显著降低，这与DHT治疗PCOS患者的结果一致。

以上结果表明，PCOS患者的HA可能直接导致子宫内膜SLC2A4表达的下调。虽然HA对SLC2As有着调节作用及在很大程度上影响着糖代谢已被很多研究所证实，但仍需进一步研究高雄激素疾病的基础及具体机制，从而最佳地纠正PCOS患者的雄激素水平、促进排卵和维持其糖代谢稳态。

四、总结与展望

PCOS作为目前最常见的女性内分泌紊乱疾病，发病率高且有着多种多样的临床表型，PCOS对女性患者的生育能力有着很大的影响，并可导致代谢疾病及心血管疾病的发生等，但其发病机制尚不明确。目前，用于治疗 PCOS的药物，如降雄激素药物、避孕药物、胰岛素增敏剂和芳香化酶抑制剂等，均不是特异性治疗PCOS的药物。葡萄糖是哺乳动物细胞最主要的能量物质，在机体新陈代谢中发挥着不可替代的作用，也是卵丘-卵母细胞复合物的关键代谢物，与子宫内膜的蜕膜化、容受性以及囊胚的植入、成熟等都息息相关。葡萄糖进出细胞发挥作用，离不开SLC2As的运载，因此，PCOS患者卵巢、子宫中SLC2As表达水平的变化是值得探究的。此外，PCOS患者使用二甲双胍等改善糖代谢的药物进行治疗所得到的获益(减轻患者体重、降低雄激素、提高胰岛素敏感性等)也证明了改善糖代谢对PCOS患者治疗的重要性[41]。

HA和IR作为PCOS的两大核心病因学和主要内分泌特征，均与SLC2As和糖代谢有着密切关系。胰岛素信号通路激活的直接作用是促进葡萄糖的摄取，这必然依赖SLC2As家族的作用。胰岛素依赖性SLC2As，如SLC2A4等，在PCOS患者中因IR引起的一系列连锁反应必然导致表达减少、转运能力下降。有研究认为，PCOS患者中非胰岛素依赖性SLC2As不能起到代偿性增加的作用[42]。基于PCOS复杂的发病机制，很可能非胰岛素依赖性SLC2As也受到了其他通路的影响，例如HA对SLC2As产生的负面影响。从SLC2As的角度来探讨PCOS患者的糖代谢紊乱的机制是一个重要的启发，特别是IR和HA对于SLC2As的影响。基于SLC2As的表达变化及功能水平的研究，可以为PCOS患者的治疗提供一条新思路。事实上，随着人们对于单个SLC2A结构的不断探索和发现，靶向单个SLC2A的治疗正在成为可能。