慢性子宫内膜炎药物治疗后对体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响

段海霞，魏婷，李梦，田宁，李小娟

(西北妇女儿童医院生殖妇科，西安 710000)

慢性子宫内膜炎(chronic endometritis，CE)是一种子宫内膜的持续性炎症，组织学上以子宫内膜间质中浆细胞浸润为特征，其临床症状轻微且不典型，易被忽视[1]。CE可能通过影响子宫内膜蜕膜化、扰乱子宫内膜免疫细胞因子和细胞因子表达而降低子宫内膜容受性，从而降低体外受精-胚胎移植(IVF-ET)妊娠率[2-3]。

多西环素和环丙沙星/甲硝唑分别为CE一线和二线治疗药物，治愈率达92.3%～99.1%[4-5]。但CE患者治愈后是否仍会影响IVF-ET妊娠结局尚不清楚。本研究通过回顾性分析CE治愈后患者IVF-ET妊娠结局，探讨已治愈的CE对IVF-ET妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

收集2015年1月至2020年12月因不孕症合并CE并经药物治愈CE后于西北妇女儿童医院首次行IVF-ET治疗的患者资料。

纳入标准：经宫腔镜和(或)子宫内膜组织病理学诊断为CE且经过标准治疗后判定为治愈者(具体细节见后续诊断及治疗)；女方年龄<40岁；体质量指数(BMI)≤33 kg/m2；首个新鲜IVF-ET周期移植。

排除标准：合并其它可能影响胚胎着床的宫腔因素，包括宫腔粘连、子宫畸形和子宫黏膜下肌瘤；合并其它可能影响胚胎着床的宫腔外因素，包括输卵管积液、子宫内膜异位症；PGT周期；卵巢早衰或卵巢储备下降。

共纳入符合标准的CE治愈后行IVF-ET治疗的患者243例(CE组)。并按年龄和基础窦卵泡数(AFC)进行基于倾向值个体匹配经宫腔镜检查未见异常的非CE不孕患者(对照组)，匹配比例为1∶1。

本研究已通过西北妇女儿童医院伦理委员会审批(伦理编号2019013)。

二、诊疗回顾

1.慢性子宫内膜炎诊断：所有患者在月经结束后3～7 d内实施腔镜手术。患者麻醉后取膀胱截石位，常规消毒外阴及阴道，铺无菌巾，再次消毒宫颈及阴道，置入宫腔镜后依次观察并记录宫颈管、宫腔形态、子宫内膜及双侧输卵管开口，并刮取部分子宫内膜组织行组织病理学检查(HE染色和CD138免疫组化染色)。病理结果判定由经验丰富的两位病理医师对同一切片寻找浆细胞并确诊。

CE诊断标准包括宫腔镜检查结果和子宫内膜组织病理学两方面。宫腔镜CE诊断标准包括子宫内膜粘膜苍白、草莓征、局灶性充血、出血点或微息肉(图1)；子宫内膜组织病理诊断标准为CD138阳性。宫腔镜或子宫内膜组织病理任意一方阳性即诊断CE。其中宫腔镜下见弥漫性充血伴子宫内膜增厚、弥漫性微小息肉或子宫内膜息肉病，或子宫内膜组织病理学提示淋巴浸润或出现损害的腺体(腺体破坏或崩解)聚集诊断为中重度CE[6-7]。

A：粘膜苍白；B：草莓征；C：局灶性充血；D：出血点或微息肉。图1 慢性子宫内膜炎宫腔镜下特征影像

对照组患者宫腔镜检查均未见异常。

2.慢性子宫内膜炎治疗：轻度CE为经验性口服抗生素治疗，多西环素100 mg bid×14 d或甲硝唑500 mg bid+左氧氟沙星0.5 g qd×14 d；中重度CE口服抗生素2～3个周期后复查宫腔镜+子宫内膜组织病理学检查[6-7]，两者均示正常再开始IVF-ET治疗。

3.IVF-ET治疗及随访：促排卵方案包括超长方案、长方案、超短方案和拮抗剂方案。本研究仅纳入新鲜周期移植患者数据，移植胚胎类型包括卵裂期胚胎和囊胚，移植前内膜厚度均为7 mm以上，胚胎数目为1～2枚(取决于患者基础情况与自身意愿)。黄体支持方法包括两种：(1)黄体酮针剂(浙江仙琚)肌肉注射60 mg/d+地屈孕酮(雅培，美国)口服10 mg bid；(2)黄体酮阴道缓释凝胶(默克，德国)90 mg/d+地屈孕酮口服10 mg bid[8]。正常妊娠者黄体支持治疗至孕11周。

所有患者胚胎移植术后2周测血HCG，HCG≥10 U/L为HCG阳性；移植术后4～5周行超声检测孕囊个数与位置；通过超声检查观察到一个或多个孕囊者诊断为临床妊娠[9]。

随访至产后。

三、观察指标

主要观察指标为临床妊娠率和活产率。临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%，活产率=活产周期数/移植周期数×100%。次要观察指标包括HCG阳性率、胚胎种植率、异位妊娠率、流产率及早产率。其中，HCG阳性率=HCG阳性周期数/移植周期数×100%，胚胎种植率=种植胚胎数/移植胚胎数×100%，异位妊娠率=异位妊娠周期数/临床妊娠周期数×100%，流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%，早产率=早产周期数/临床妊娠周期数×100%。

四、统计学方法

结 果

一、两组患者基础资料比较

2015年1月至2020年12月期间共243例女性符合CE组纳入标准，其中轻度CE患者212例(占87.24%)、中度CE患者20例(8.23%)、重度CE患者11例(4.53%)。按照年龄和AFC进行1∶1基于倾向值个体匹配对照病例。

CE组患者BMI显著高于对照组(P<0.05)，原发性不孕占比显著高于对照组而继发性不孕显著低于对照组(P<0.05)。两组患者间不孕年限、基础FSH和基础LH水平无统计学差异(P>0.05(表1)。

二、两组患者IVF-ET周期资料和妊娠结局比较

1.促排卵及胚胎移植资料：两组患者间促性腺激素(Gn)使用时间、Gn用量和获卵数均无统计学差异(P>0.05)。两组患者均行新鲜周期移植，移植前子宫内膜厚度、移植胚胎数目、移植胚胎类别(D3卵裂期胚胎或D5囊胚)占比和优胚占比均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

2.新鲜周期移植妊娠结局：本研究主要观察指标为临床妊娠率和活产率。与对照组比较，CE组临床妊娠率(57.61% vs. 60.08%)和活产率(49.38% vs. 50.21%)均略低，但无统计学差异(P>0.05)。本研究次要观察指标包括HCG阳性率、胚胎种植率、异位妊娠率、早产率和流产率，上述次要观察指标在两组间均无统计学差异(P>0.05)(表3)。

表3 两组患者新鲜周期移植妊娠结局比较(%)

讨 论

CE病因目前尚不明确，主要认为与病原微生物感染有关。沙眼衣原体、链球菌、粪肠球菌、大肠杆菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、棒状杆菌、脲原体和支原体等可由阴道逆行感染至宫腔[10]。本研究比较了CE组和对照组基础资料，发现CE组原发性不孕占比显著高于对照组。CE患者子宫内膜组织长期受到炎症因子刺激，宫腔微环境改变，不利于胚胎着床，导致不孕和胚胎种植失败[11]。因此，CE组原发性不孕占比高于非CE对照组。

CE常用诊断方法包括：①组织病理学诊断。子宫内膜切片发现浆细胞或CD138免疫组织化学染色阳性；②宫腔镜下发现子宫内膜组织出现“草莓征”、局灶性充血、出血点、子宫内膜微息肉或子宫内膜间质水肿；③微生物培养；④荧光定量PCR检测子宫内膜炎病原体。其中宫腔镜和组织病理学诊断特异性高、灵敏性好，是最常用的CE诊断方法。因此，本研究将宫腔镜和组织病理学阳性作为CE诊断标准。Cicinelli等[6]按照CE患者宫腔镜和子宫内膜组织病理学结果进行了分级诊断，但其分级方法具有一定主观性。我国“辅助生殖技术中异常子宫内膜诊疗的中国专家共识”[12]也未推荐对CE进行分级诊断。因此，本研究未对子宫内膜炎组按照疾病严重程度分层分析。

CE可能通过影响子宫内膜蜕膜化、免疫细胞和细胞因子异常表达及子宫内膜蠕动波等而影响胚胎种植[13-14]。多西环素作为CE一线治疗药物，其对CE治愈率为92.3%[15]。因此，本研究中轻度CE患者经验性抗生素治疗后未复查，默认为治愈；中、重度CE抗生素治疗后复查宫腔镜和组织病理学确认治愈。

抗生素可有效治疗CE，但尚不清楚经抗生素治疗后CE是否仍对胚胎种植有不利影响。有学者曾报道过CE抗生素治疗后对反复种植失败(RIF)女性IVF-ET妊娠结局影响[15-16]，其中Kitaya等[15]研究结果显示经抗生素治疗治愈后的RIF合并CE患者第1周期胚胎移植的周期活产率(32.8% vs. 22.1%)和累计3个周期活产率(38.8% vs. 27.9%)均显著高于RIF未合并CE患者；Johnston-MacAnanny等[16]则发现RIF合并CE患者经抗生素治疗后胚胎植入成功率低于RIF未合并CE患者(11.5% vs. 32.7%)，而两组患者间持续妊娠率无统计学差异。本研究对象为首次行IVF-ET治疗患者，且仅纳入新鲜周期移植数据。与上述研究相比，本研究更能体现CE治疗后对一般女性IVF-ET妊娠结局的影响。

本研究结果显示，CE患者经药物治疗后临床妊娠率、活产率、HCG阳性率、胚胎种植率、异位妊娠率、早产率及流产率与对照组女性均无显著性差异，提示CE药物治疗后的IVF-ET妊娠结局可达到非CE患者的水平。但研究采用回顾性方法，具有选择性偏倚，可能对研究质量有一定影响。虽然本研究表明CE患者药物治疗后不影响其IVF-ET妊娠结局，但尚需要大样本随机对照研究确认CE经药物治疗后对IVF-ET妊娠结局的真实影响。