9例患者体外受精-胚胎移植术后妊娠合并结核临床结局报告并文献复习

陈颖，褚轶凡，张博，岳静

(华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖医学中心，武汉 430030)

《2020年全球结核病报告》显示结核病是全球前10位死因之一[1]。我国在结核病全球高负担国家中位居第三，估算发病率为59/10万[1]。妊娠合并结核是指女性在妊娠期间罹患结核或在结核未痊愈的情况下妊娠，妊娠期间母体免疫功能变化可能增加罹患结核风险[1-2]。英国一项调查结果显示妊娠期间及产后结核发病率(15.4/10万)明显高于非妊娠人群(9.1/10万)[3]，我国2014年妊娠合并肺结核发病率为2%～7%[4]。

随着辅助生殖技术(ART)的迅猛发展，尤其是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)帮助越来越多的不孕患者实现了生育的愿望。IVF是否增加不孕患者妊娠后罹患活动性结核几率及其对妊娠结局的影响引起临床的广泛关注。本研究分析近十年来我中心行IVF后妊娠合并活动性结核的9例患者的症状和预后，并总结相关病例报告和文献，以期为临床诊疗相关患者提供依据和建议。

临床病例资料

回顾性分析2011年1月至今同济医院生殖医学中心收治入院的9例ART妊娠后并发结核患者的临床资料，包括患者病史、临床症状和体征、实验室检查以及预后。

同济医院生殖医学中心自2011年1月至今共收治9例IVF-ET后妊娠合并结核患者。所有患者均否认结核病史或近期结核接触史，术前常规胸部X线检查无异常。其中，8例患者的子宫输卵管碘油造影(HSG)提示输卵管阻塞、1例患者显示输卵管积水；5例患者既往接受过宫(腹)腔镜手术，未提示盆腔结核病变。

9例患者中有早期妊娠4例、中期妊娠5例，均因“妊娠后发热”入院，检测HIV抗体阴性，其中4例患者合并不规则阴道出血。7例患者在院期间检测干扰素释放试验(IGRAs)阳性。1例患者检查免疫指标示抗核抗体阳性、抗SS-A抗体阳性、抗Ro-52抗体阳性。

所有患者经胸部X线检查确诊为肺结核。1例患者人工终止妊娠后胎盘活检确诊为子宫内膜结核，另有1例患者经颅脑CT诊断为结核性脑膜炎。3例患者自然流产，6例患者接受人工终止妊娠术。9例患者中有双胎妊娠1例，其余均为单胎妊娠。9例患者诊疗总结见表1。

表1 IVF后妊娠合并结核案例临床资料

3例患者(病例6、7、8)在常规抗结核治疗痊愈后，再次接受复苏周期胚胎移植成功分娩。其中，病例6结核控制2年后再次移植，后剖宫产分娩2男婴；病例7和病例8各阴道分娩1活婴。

文献资料检索分析

使用“((“Reproductive Techniques”[Mesh]) AND(“Pregnancy”[Mesh])) AND(“Tuberculosis”[Mesh])”在 Pubmed上检索英文病例报告和病例系列报告，不限起始时间。截止至2022年3月共检索到51篇相关文献。使用“(妊娠)AND(结核)AND(胚胎移植)”在中国知网上检索2017年1月至2022年3月所有中文病例报告和病例系列报告，共检索到14篇文献。剔除同单位重复病例、信息不全、证据不足、无法获得原文的报道，最终纳入20篇文献[5-24]中的151位患者。

在151名IVF后妊娠合并结核患者中，肺结核最常见(80.1%，121/151)，结核性脑膜炎(31.1%，47/151)次之。18例患者明确有既往结核病史或结核接触史，8例患者胸部 X线/CT 提示肺部可见陈旧钙化灶；约一半患者(53.6%，81/151)有输卵管炎/输卵管梗阻病史或输卵管手术史。大部分患者(94.0%，142/151)首发症状为发热，74例患者(49.0%，74/151)伴随咳嗽，17例患者(11.3%，17/151)出现呼吸困难，少见的症状还有盗汗(1.3%，2/151)和癫痫(0.7%，1/151)。

患者确诊用时普遍较长，平均为16.4 d(两项病例系列研究确诊用时以中位数表示，分别为21 d和56 d，未计入平均值)。151名孕妇中有1例失访。19例成功分娩，8 例早产，其中4例患先天性结核；11例足月产，3例新生儿患先天性结核，其中1名死亡。抗结核治疗后4名孕妇遗留神经系统后遗症、1例昏迷、6例死亡，死亡率为4.0%。

文献报道病例总结见表2。

讨 论

妊娠期结核是影响围生期妇女的重大疾病之一。尽管目前结核疾病已经在一定程度上得以控制，但是妊娠期人群的发病率和死亡率均高于其他人群[4]。有研究认为行ART的不孕女性在促排卵过程中体内激素水平的变化、取卵手术对盆腔陈旧病灶的干扰以及妊娠后免疫功能降低等因素均可导致潜伏结核病灶复燃，甚至结核分支杆菌大量繁殖入血，发生急性血行播散性肺结核[25]。综合文献及本文纳入患者的诊治经过发现，多数患者有输卵管梗阻病史，但部分患者宫腹腔镜检查未发现盆腔结核病变，患者亦否认近期结核接触史，考虑妊娠后出现活动性结核可能与妊娠后的免疫改变导致非生殖系统潜伏期结核的复燃有关。

妊娠合并结核患者发病早期的临床表现与一般患者类似，缺乏特异性，多表现为发热，轻微咳嗽，咳痰、咯血、乏力、纳差、午后潮热、盗汗、消瘦等，易被妊娠期早孕反应及妊娠后体重增加所掩盖，如未得到及时有效诊治将增加早产、流产、新生儿先天性结核甚至母婴死亡等不良孕产结局风险[26]。影像学检查是诊断肺结核最有效的方法[2，27]，但常受限于孕妇和家属对辐射的顾虑。在临床工作中，面对有发热症状的孕妇，医生多根据经验对症治疗，常规抗感染无效的情况下才考虑影像学检查或诊断性抗结核治疗，导致妊娠合并结核的误诊率增加和诊断延误，平均延迟时间为症状出现后7周，初诊误诊率较高[19]。影像学最新进展证实，射线成像、计算机断层扫描或核医学成像技术的辐射剂量远低于损伤胎儿的剂量[27]。2016年美国放射学学会指南[2]指出胸部平片和胸部CT的剂量分别是0.1 mSv和8 mSv，国际共识认为低于50 mSv的有效剂量不会造成胎儿损伤、畸形或流产。故相关科普宣教非常关键，对疑为结核的患者及时开展必要的影像学检查有助于早诊断。

患有活动性结核的孕妇，结核杆菌可通过感染胎盘，引起绒毛膜羊膜炎，影响胚胎、胎儿发育，使流产、早产、宫内感染、胎儿生长受限、死胎及新生儿死亡的几率增加[4]。本中心病例和文献报道中大部分患者妊娠结局不理想，多表现为自然流产或采用人工终止妊娠。本中心1例患者因“原发不孕5年，双侧输卵管梗阻”行IVF，复苏移植后获单胎妊娠。孕18周因“中期妊娠，阴道出血”入院，入院体检体温37.5℃，常规抗感染治疗效果不佳。T细胞酶联免疫斑点测定(T-SPOT.TB)提示结核感染，建议患者行胸部X线等检查和/或诊断性抗结核治疗，患者及其家属坚决否认既往结核感染及近期接触史，拒绝检查。进一步检查发现抗核抗体阳性、抗SS-A抗体阳性、抗Ro-52抗体阳性，曾怀疑为结缔组织病。后患者病情加重，头痛，嗜睡、意识模糊，再行急诊胸部平片、颅脑CT诊断为粟粒样肺结核和颅脑结核。查阅文献发现，活动性结核等慢性疾病会导致长期炎症状态和组织破坏，诱导免疫系统产生针对慢性感染病原体的抗体[25]，这种抗体的出现被认为是机体的自然反应。2013年一项RCT研究结果显示，约1/3活动性结核患者血清的自身抗体升高，抗结核治疗后可恢复正常；这种升高对活动性结核病的临床表现和影像学检查结果没有影响，亦不增加其他不良事件的发生风险[28]。因此仅仅检测发现自身抗体水平升高，但没有相关典型症状，不足以诊断自身免疫性疾病。建议妊娠后出现阴道出血、不明原因发热，对常规抗感染治疗效果不佳的患者要最先考虑到妊娠合并活动性结核的可能，尽早诊断并治疗。

改善妊娠合并结核患者预后的关键在于早诊早治。瑞典国家结核指南[29]建议对高风险地区孕妇进行系统筛查有助于早期发现潜伏期结核和无症状活动性结核。干扰素释放试验分析技术(IGRAs)是结核杆菌感染体外免疫检测的新方法，目前临床应用的有结核分枝杆菌特异性细胞免疫反应检测(QFT-GIT)试剂和结核感染T细胞检测试剂(T-SPOT.TB)，与抗结核抗体检测、结核菌素皮肤试验等传统结核筛查手段相比，IGRAs的综合灵敏度(90%，83%～97%)和综合特异性(93%，85%～100%)均显著增高[30]，不受卡介苗和大多数非致病分枝杆菌的影响，尤其适用于中国这样普遍接种卡介苗的结核高负担国家。近期一项美国生殖中心的前瞻性队列研究[31]显示323例不孕人群中有25例IGRAs阳性(7.7%)，阳性患者的复发性流产、Asherman综合征发生率显著高于非阳性患者。我国是结核高发地区，根据本中心数据，不孕女性中潜伏期结核发病率高达14.2%(未发表资料)，约为美国的一倍。因此建议所有来自高风险地区的不孕女性在治疗前进行IGRAs检测。妊娠期发热的女性行IGRAs有助于排除结核。

妊娠期结核病的治疗是一个多学科的问题，需要产科医生、感染科医生、新生儿科及公共卫生单位共同参与。有研究认为妊娠本身对于结核的进程没有任何影响，包括痰的转阴率，疾病的稳定性和复发率[14]。大部分抗结核药物，如异烟肼、利福平、乙胺丁醇在妊娠期和哺乳期使用安全的，但异烟肼的肝毒性可能在孕妇和产后妇女中更为普遍，因此应定期进行肝功能检查[28]。结核并非终止妊娠指征，但在以下情况时，应考虑终止妊娠：①肺结核导致严重呼吸衰竭估计不能耐受继续妊娠及分娩者；②考虑多重耐药肺结核需使用二线抗结核药物会对胎儿有不良影响者；③合并其他产科并发症需终止妊娠者。其终止妊娠方式应根据产科情况决定[4]。综合文献报道，我们发现妊娠期间合并结核患者预后不理想，多数患者未实现抱婴回家，究其原因可能与诊断不及时、治疗延误、疾病严重有关，也与医务人员的认识有限相关。

鉴于目前全球尚无一种方法能准确预测潜伏期结核感染者是否会进一步发展，这类患者在IVF前是否需要预防性抗结核治疗至今尚无定论。部分专家认为在妊娠前或妊娠期间发现潜伏期结核可等待分娩以后再治疗，妊娠本身不会影响结核病程[28]；也有观点建议对潜伏性结核向活动性结核发展的高危人群如移民者、HIV阳性、使用免疫抑制剂、近期接触感染患者进行预防性治疗[25，28]。不孕患者在行IVF前发现潜伏期结核是否需要治疗还需要更多的数据证实。

综上所述，妊娠合并活动性结核并不罕见，鉴于其生殖预后不理想，建议不孕女性在IVF前接受结核筛查。临床医生工作中应提高警惕，妊娠后出现不明原因发热、阴道出血，对常规抗感染治疗效果不佳的患者，要考虑到妊娠合并活动性结核的可能，尽早诊断并给予相应治疗。