基于数据挖掘探讨中医治疗慢性肾衰竭的用药规律

吴绍祺， 吴挺超， 何茗苠， 童安荣

（1.宁夏中医医院暨中医研究院，银川 750021； 2.成都中医药大学附属医院，成都 610072）

慢性肾衰竭（chronic renal failure，CRF）是由于各种慢性肾脏疾病发生、发展导致肾功能渐进性下降，直至肾功能完全丧失的一种临床综合征，具有患病率高、医疗负担重和预后差的特点，严重影响患者的生活质量与寿命[1]。肾脏替代疗法（透析及肾移植）是现代医学治疗CRF 进展至终末期阶段的主要手段，但面临着费用高昂、肾源不足及移植排斥反应等诸多局限，而对于CRF 早、中期的治疗则多以对症处理为主，缺乏有效的治疗措施。CRF 属于“水肿”“关格”“癃闭”“肾劳”等中医疾病范畴，中医药在该病的治疗上具有悠久的历史与独特的疗效。童安荣主任医师长期致力于中医药防治肾脏疾病的临床和基础研究，擅长运用中药复方汤剂对CRF 患者进行治疗。本研究基于数据挖掘技术对童安荣治疗CRF 病案中的组方用药规律进行探索，总结其临床处方经验，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究数据源于2019 年12 月至2020 年12 月童安荣门诊治疗的CRF 电子病历，采集的数据包括患者的基本信息、疾病诊断、处方用药及药物剂量。

1.2 疾病诊断标准

CRF 的诊断标准依据2011 年中华医学会发布的《慢性肾衰竭诊疗指南》[2]：1）内生肌酐清除率＜80 mL·min-1；2）血肌酐＞133 μmol·L-1；3）患者有慢性肾脏疾病或累及肾脏的系统性疾病病史。

1.3 病例筛选标准

1.3.1 纳入标准 1）患者符合CRF 诊断标准；2）病例数据完整，具体方药及剂量无缺失；3）对于多次复诊的患者，仅纳入首诊数据。

1.3.2 排除标准 1）合并严重感染或心、脑、肝、肺等系统严重原发疾病者；2）药物或药量记录不完整者；3）纯西医处方治疗者；4）中医处方仅包含中成药或院内制剂者；5）中医处方为中药足浴、灌肠等非口服方式给药者。

1.4 数据预处理

将提取的病历数据采用双人、双机独立录入Microsoft Excel 2016 软件并相互核对，以《中华人民共和国药典一部（2015 年版）》[3]为标准规范药物名称，并删除炮制用词，如“酒萸肉”“山萸肉”统一为“山茱萸”，“怀牛膝”“山牛膝”统一为“牛膝”，“生甘草”“炙甘草”统一为“甘草”，“酒大黄”“生大黄”“熟大黄”统一为“大黄”。因“生地黄”与“熟地黄”药性差别较大，故保留了炮制用词。

1.5 统计学方法

应用中医传承计算平台（traditional Chinese medicine inheritance computer system，TCMICS）V3.0软件对所有病历处方进行数据挖掘。通过软件的“统计分析”功能模块对单味中药的出现频次、性味归经及功效分类进行分析，通过“方剂分析”功能模块对数据进行关联规则分析和K-means聚类分析。

2 结果

2.1 中药频次及功效分布

本研究共纳入了249 例病历处方，包含中药125 味，出现频次≥30 次的药物有26 种，其中蝉蜕、僵蚕、姜黄、柴胡、茯苓和黄芪是童安荣治疗CRF 最常用的药物，见表1。对所有处方中的药物进行功效类别统计，前10 大类药物依次为：补虚类（23.00%）、解表类（11.89%）、理气类（10.60%）、利水渗湿类（8.75%）、活血化瘀类（7.86%）、清热类（7.39%）、平肝熄风类（5.99%）、化痰止咳平喘类（5.78%）、收涩类（5.46%）和化湿类（5.10%）。

表1 高频药物频数统计情况（频数≥30 次）

2.2 高频药物剂量统计

对出现频次前10 位的高频药物剂量进行统计分析，其中蝉蜕、僵蚕、姜黄用量均为12 g；黄芪用量为15～60 g，最常用量为30 g；柴胡用量为6～12 g，用量以6 g 最多；茯苓用量为15～30 g，用量以20 g 最多，见表2。

表2 高频药物剂量统计情况（频次前10 位，g）

2.3 性味归经统计

对所有处方药物进行性味归经分布统计，结果显示：药性以温性药（48.97%）和平性药（24.67%）占比最多；药味以甘味药（29.51%）和辛味药（29.34%）为主；归经则以脾经（25.22%）、肺经（21.85%）、肝经（14.29%）、胃经（12.53%）和肾经（9.09%）多见，见图1～图3。

图1 药性分布雷达图

图2 药味分布雷达图

图3 归经分布雷达图

2.4 关联规律

将最小支持度和最小置信度均设置为0.9，共得到两药组合关联规则24 条、三药组合关联规则28 条，见表3、表4。图4 对药物间的关联规则进行了可视化，节点间的连线代表药物间存在支持度和＞0.9 的关联规则。

表4 三药组合关联规则列表（次）

图4 关联规则网络拓扑图

表3 两药组合关联规则列表（次）

2.5 聚类结果统计

所有纳入的处方进行聚类分析，设置聚类个数为6，得到了6 个核心类方：1）僵蚕、柴胡、姜黄、蝉蜕、砂仁、黄芩、神曲、黄芪；2）茯苓、僵蚕、姜黄、蝉蜕、柴胡、陈皮、生地黄、黄芪；3）僵蚕、姜黄、黄芪、蝉蜕、半夏、茯苓、山药、地黄；4）僵蚕、柴胡、姜黄、蝉蜕、茯苓、半夏、山药、陈皮；5）僵蚕、姜黄、蝉蜕、茯苓、山药、柴胡、山茱萸、枳壳；6）僵蚕、姜黄、蝉蜕、柴胡、半夏、山药、生地黄、黄芩。聚类分析回归模型见图5，图中每个圆点代表1 个处方，不同颜色的圆点代表不同类别，各颜色圆点的数量代表方剂数量的多少，圆点越靠近回归曲线表明该处方与对应类方的药物组成越为接近，反之越偏离曲线则表示与该类方药物组成偏离越远。

图5 聚类分析回归模拟图

3 讨论

数据挖掘结果显示，童安荣治疗CRF 处方中的高频中药包括平肝熄风类的僵蚕，活血化瘀类的姜黄，解表类的蝉蜕、柴胡，利水渗湿类的茯苓、补虚类的黄芪、山药、党参，化痰止咳平喘类的半夏，收涩类的山茱萸，清热类的黄芩、生地黄和理气类的陈皮、枳壳等，兼顾了扶正祛邪、理气活血、清热化湿等多个方面。

通过对高频药物进行剂量统计，发现在不同处方中黄芪、茯苓和柴胡的剂量有较大差异。黄芪的双向调节作用有赖于剂量的不同，当患者血压较低时，黄芪用量＜20 g 有升压作用[4]；中等剂量的黄芪（20～30 g）用于气虚不甚的CRF 患者，以温补脾肾之气；气虚较重者兼乏力明显、怕冷畏寒时可用到45～60 g 以达补气升阳固表之功；对于阳虚明显的患者或CRF 后期出现全身水肿严重、少尿或无尿、血压偏高不下等危急重症时，则重用黄芪60 g 以急救补气扶正、升阳固脱降压。茯苓味甘性平，应用茯苓多取其健脾渗湿利水之效，剂量越大则利水疗效越佳，临床根据患者水肿及尿量的具体情况，茯苓用量多为15～30 g。小剂量柴胡功效偏升阳，中等剂量柴胡作用以疏肝为主[5]。CRF 病机多因气机升降失司，处方中使用柴胡的剂量以6 g 居多，取其升举清阳、透邪外出之效，而对于病程缠绵而导致焦虑抑郁的患者，则可适当加大剂量（10～12 g）以疏肝解郁、调畅情志。

药物性能统计结果显示，处方所用中药的性味以温、平和甘、辛为主。代表高频药物有黄芪，黄芪性味甘温，为补中益气之要药。现代药理研究[6]显示，黄芪及其有效成分能够通过抗氧化、改善血小板功能、调节糖脂代谢及免疫调节等途径发挥对肾脏的保护作用。CRF 后期多湿浊瘀毒蕴结为患，而辛可行可散，兼能化湿，《灵枢·九针论》云：“辛走气……是谓五走”，故多用辛味药行气活血，化湿散瘀。《内经》云“五味入胃，各归所喜……甘先入脾”，所谓甘温能补，甘温之品多能补益脾脏，补后天以资先天。

归经统计结果提示，大部分处方药物归为脾经、肺经、肝经、胃经和肾经。人体脏腑功能的正常发挥有赖于五脏气机运动的平衡，脾胃升降是气机升降的枢纽，肝升肺降是气机升降的关键。CRF 病情缠绵，长期以此可致患者肝气郁结，疏泄失职，难以调畅气机以维持气血津液的运行，肝气横逆犯脾，脾胃升降失司，清阳不升，浊阴不降，下竭肾阴，水不得泄，糟粕之物难以排出，淤积日久则肾脏及全身受损。此外肝五行属木，肾属水，肝为水之子，乙癸同源，肝病可及肾，而肺肾金水相生，肺气得宣，肃降有权，则水道通畅，所谓上源清则下源自清。徐灵胎有言：“治病必分经络脏腑”。根据CRF 的关键病机及病变部位，选取归经为脾经、胃经、肾经的药物直达脏腑，增强用药的精准性以提高疗效，达到升脾气之清气，降胃气之浊气以调畅气机，选取肝经、肺经的药物以促进左升右降也是治疗慢性肾衰行之有效的方法。

通过关联规则分析得到了治疗CRF 的潜在药对和角药组合，以支持度最高的“姜黄-僵蚕-蝉蜕”角药组合为例，此配伍组合为升降散化载而来。《伤寒温疫条辨》中对此方有述：“僵蚕、蝉蜕升阳中之清阳，姜黄、大黄降阴中之浊阴，一升一降，内外通和”，通过调畅气机，升清降浊，从而将肌酐、尿素氮等病理产物排出体外。而对于有正虚表现的CRF 患者，常去大黄而不用，因大黄性味苦寒，其功效以泻下攻积为主，易损胃气。而CRF患者以脾肾亏虚本虚为主，使用大黄虽能推陈致新荡涤肠胃，但亦有损正气使脾胃之气更虚，脾虚则气血生化乏源，无以滋养先天，不利于补虚培元。

通过K-means 聚类分析，得到了6 个核心类方，本研究所纳入的249 例处方均可从这6 个类方中加减变化得到。其中第6 组类方（僵蚕、姜黄、蝉蜕、柴胡、半夏、山药、地黄、黄芩）最为常用，此方为小柴胡汤合升降散加减，小柴胡汤为和解少阳的代表方剂，所谓“少阳为枢”，少阳病的病机实质被认为是枢机不利、升降失常[7]。小柴胡汤和解正邪矛盾，宣通内外，疏利三焦以达到人体阴阳平衡状态，其机理与童安荣重视升降调理人体气机使得阴阳平衡相一致。《伤寒论》有言：“伤寒中风，有柴胡证，但见一证便是，不必悉具”，此条文对小柴胡汤的临床应用影响重大，即所谓患者不需要表现出所有条文中的症状，只需要有其中之一，便可临证加减使用小柴胡汤[8]。升降散则是小柴胡汤的常用合方，两方联用可增强小柴胡汤升降气机、斡旋表里的作用，被广泛用于外感[9]高血压病[10]、肿瘤[11]、慢性肝炎[12]及慢性肾衰[13]等杂病的治疗。

本研究通过数据挖掘对童安荣治疗CRF 的用药规律进行了探索，其处方用药兼顾了扶正祛邪、理气活血、清热化湿等多个方面，药性多选用温性和平性之品，药味多选用甘味和辛味之品，脾经、肺经、肝经、胃经和肾经是处方药物的高频归经，关联规则分析得到了52 组处方中潜在的药对和角药，通过聚类分析得到了6 个核心类方，以期能为CRF 的临床诊疗提供思路。