丁苏 周蓉 谢应业 章梦璧 李爱婷
慢性肾脏病(CKD)是指各种因素导致的慢性肾脏结构和功能障碍疾病,给患者身体健康、生活质量及家庭负担带来了极大的影响,也是目前全球范围内重要的公共卫生问题之一[1]。近年来,CKD患者合并心血管疾病的发生率呈现逐年攀升趋势,成为CKD患者死亡的主要因素。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)已被证实是心血管疾病中的一种炎症标记物,与患者动脉粥样硬化的发生发展密切相关[2]。与C反应蛋白(CRP)、白细胞介素相比,LP-PLA2对冠脉病变患者更具临床意义,对患者预后评估的特异度更高[3]。研究证实,在心肌坏死、不稳定斑块及破裂斑块中的巨噬细胞都出现LP-PLA2高表达,LP-PLA2可能直接参与了动脉粥样硬化[4]。但是,目前国内外关于LP-PLA2与CKD患者并发主要心血管不良事件(MACE)相关性的研究报道较少。基于此,本研究选取在东莞东华医院治疗的CKD患者为研究对象,以患者发生MACE为终点,探讨了LP-PLA2对CKD患者发生MACE的预测价值,旨在为临床实际工作提供理论和实践参考。
回顾性分析2013年7月-2017年11月在本院治疗的200例CKD患者资料,在入组的200例患者中,共有17例患者失访,失访率为8.5%,共有183例患者最终纳入研究。其中男107例,女76例;年龄29~78岁,平均(46.04±15.38)岁;疾病类型:高血压肾病56例,慢性肾小球肾炎85例,糖尿病肾病25例,紫癜性肾炎9例,间质性肾炎6例,狼苍性肾炎2例。纳入标准:(1)根据K/DOQI指南,确诊为2~5期的CKD患者,具体如下,以简化MDRD公式估算肾小球滤过率,根据K/DOQI指南,GFR 60~89 ml/(min·1.73 m2)定义为慢性肾脏病 2 期,GFR 30~59 ml/(min·1.73 m2)定义为慢性肾脏病 3 期,GFR 15~29 ml/(min·1.73 m2)定义为慢性肾脏病 4 期,GFR<15 ml/(min·1.73 m2)定义为慢性肾脏病5期;(2)非透析治疗;(3)临床资料齐全。排除标准:(1)年龄<18岁或>80岁;(2)接受肾脏替代治疗;(3)患有系统或局部感染;(4)急性肾损伤;(5)近3个月新发脑梗死或心肌梗死;(6)恶性肿瘤;(7)既往有颈动脉手术史;(8)颈内外静脉置管。根据LP-PLA2检测结果,高LP-PLA2组(>180 μg/L)71例,正常LP-PLA2组(≤180 μg/L)112例,两组性别、体重指数、吸烟状况比较差异无统计学意义(P>0.05),高LPPLA2组年龄大于正常LP-PLA2组,且高血压、心血管病史的占比高于LP-PLA2组(P<0.05),见表1。
表1 两组一般资料比较
表1(续)
1.2.1 LP-PLA2检测 采集所有患者肘静脉血液3 ml,以枸橼酸钠抗凝后在 4 ℃、3 000 r/min 的条件下离心处理15 min,分离上清液后置于EP管中,放在-80 ℃的低温冰箱中保存待测。采用酶联免疫吸附试验检测LP-PLA2含量,检测步骤严格按照试剂盒说明书执行;随意采用全自动酶标仪,读取450 nm 波长处的 LP-PLA2 值,参考范围 0~180 μg/L。根据检测结果,将所有患者分为高LP-PLA2组(>180 μg/L)和正常 LP-PLA2 组(≤180 μg/L)。
1.2.2 血清指标检测 采集所有患者肘静脉血液5 ml,经 3 500 r/min 的条件离心处理 10 min 中后分离血清,分别检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甲状旁腺激素(PTH)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、缺血修饰白蛋白(IMA)、肌钙蛋白T(cTnT)。TC、TG、HDL-C、PTH、hs-CRP、IMA采用日立7600全自动生化分析仪及其配套试剂进行检测,cTnT采用电化学发光法测定,所有检测步骤严格按照相关说明书及实验室质量控制标准执行。
1.2.3 心血管疾病风险评估及随访 采用Framingham评分系统评估所有患者未来心血管疾病风险。Framingham评分系统(男)从年龄(-9~11分)、腰围(0~11分)、收缩压(0~3分)、舒张压(0~3 分)、HDL-C(-1~2 分)、TG(-1~2 分)、血糖(-1~2分)评估;Framingham评分系统(女)从龄(-7~16分)、腰围(0~13分)、收缩压(0~6分)、舒 张压(0~6 分)、HDL-C(-1~2 分 )、TG(-1~2分)、血糖(-1~2分)评估;最终得分越高说明患者未来发生心血管疾病的风险越大。治疗期间,对所有患者进行为期2年时间的院外随访,记录心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭、心绞痛、恶性心律不齐、卒中等MACE的发生情况。
将所有患者临床信息和检测指标以双录入校对的方式录入Epdata 3.0系统,并导入SPSS 21.0统计学软件进行数据处理。计量资料均以(±s)表示,采用t检验;计量资料以(%)表示,采用χ2检验;采用Pearson检验分析LP-PLA2与血清指标、Framingham评分的相关性;绘制受试者工作特性曲线(ROC),评估LP-PLA2对CKD患者发生MACE的预测价值,曲线下面积(AUC)>0.7表示具有较高的预测价值;P<0.05为差异有统计学意义。
两组TC、TG比较差异无统计学意义(P>0.05);高LP-PLA2组HDL-C低于正常LP-PLA2组,PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham评分高 于正常LP-PLA2 组(P<0.05),见表2。
表2 两组血清指标及Framingham评分比较(±s)
表2 两组血清指标及Framingham评分比较(±s)
Framingham评分(分)高LP-PLA2组(n=71) 4.25±0.71 1.72±0.42 1.02±0.34 326.12±43.21 15.54±4.22 60.35±8.42 0.18±0.04 16.54±4.41正常 LP-PLA2 组(n=112) 4.12±0.73 1.64±0.38 1.39±0.55 277.56±36.39 8.87±3.25 52.83±7.74 0.10±0.02 11.07±3.26 t值 1.186 1.332 5.083 8.173 12.027 6.189 17.940 9.624 P值 0.237 0.185 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000组别 TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)PTH(ng/L)hs-CRP(mg/L)IMA(U/ml)cTnT(ng/L)
Pearson相关性检验显示,LP-PLA2与HDL-C呈负相关(r=-0.436,P<0.05),与 PTH、hs-CRP、IMA、cTnT、Framingham评分呈正相关(r=0.377、0.628、0.566、0.382、0.572,P<0.05)。
随访期间,高LP-PLA2组的MACE发生率为35.2%,正常LP-PLA2组MACE发生率为11.7%,高LP-PLA2组高于正常LP-PLA2组(χ2=14.715,P=0.000),见表3。
表3 两组MACE发生情况比较[例(%)]
ROC曲线分析显示,LP-PLA2预测MACE的AUC 为 0.880(95%CI:0.810,0.950),且最佳截断值为228.75 μg/L,对应的敏感度、特异度分别为74.56%和83.57%,见图1。
图1 LP-PLA2预测CKD患者发生MACE的ROC曲线
据资料显示,CKD患者发生率心血管疾病的风险远远高于健康人群,并且心血管疾病在CKD患者死因中占比超过了1/2,已成为评估CKD患者预后的重要指标之一[5]。在实际临床工作中,识别心血管疾病的危险因素对预防CKD患者发生MACE至关重要,也是医务工作者面临的重要问题。研究指出,CKD患者并发MACE的因素较多,钙磷失衡、氧化应激、机体炎症反应及代谢紊乱等均与心血管疾病的发生发展有关[6]。近年来,LP-PLA2被证实与动脉粥样硬化关系密切,可能直接参与了动脉粥样斑块形成与破裂过程,为冠脉变化患者及其预后评估开辟了新的思路[7]。LP-PLA2是PLA2超家族中的主要成员之一,由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成分泌,属于一种丝氨酸依赖磷脂酶。有研究指出,LP-PLA2与低密度脂蛋白结合后被运载至易损伤的血管壁中,经水解、氧化后产生LysoPC、OxFA等促炎因子促使单核细胞聚集,最终导致血管内皮功能损伤,引发心血管疾病[8]。
临床认为,心血管疾病的发生与动脉粥样硬化有关,而动脉粥样硬化是一种血管壁的慢性炎症。刘首明等[9]指出,IMA、hs-CRP、hs-CRP、cTnI等指标浓度的变化可以直接反映冠状动脉病变程度,对早期心肌缺血具有良好的诊断价值。此外,PTH可在机体钙调节的作用下影响心肌收缩,PTH水平越高,患者心肌损伤程度越严重[10]。本研究显示,高LP-PLA2组患者HDL-C低于正常LP-PLA2组,PTH、hs-CRP、cTnT、IMA高于正常LP-PLA2组(P<0.05),提示LP-PLA2含量的变化与冠脉病变相关指标密切相关,这在张凌云等[11]研究中也有所体现。Framingham评分系统是预测评估患者未来心血管事件的重要工具,可对其进行心血管疾病风险分级[12]。李双喜等[13]指出,Framingham风险评估对CKD患者心血管疾病患病风险的预测价值显著,在该评估系统指导下对高血压、尿蛋白等进行积极干预有助于降低MACE的发生。本研究显示,高LP-PLA2组Framingham评分高于正常LP-PLA2组(P<0.05),且LP-PLA2含量与Framingham评分呈正相关(P<0.05)。由此可见,LP-PLA2含量的变化与Framingham风险评分一致性较好,对CKD患者心血管疾病的预后评估具有一定的参考意义。
通过2年随访发现,高LP-PLA2组随访期间MACE的发生率显著高于正常LP-PLA2组(P<0.05),提示LP-PLA2含量的升高可能导致远期心血管疾病的发生。郭梅等[3]选取了254例择期行冠脉造影的患者为研究对象,其对所有患者进行18个月的随访研究指出,MACE阳性组LP-PLA2水平为(329.2±98.2)μg/L,显著高于MACE阴性组的(221.8±67.3)μg/L,认为LP-PLA2含量升高患者发生MACE的风险越大,这与本研究结果相似。同时,本研究ROC曲线分析显示LP-PLA2预测 MACE 的 AUC 为 0.880(95%CI:0.810,0.950,P<0.05),证实了LP-PLA2对CKD患者MACE具有显著的预测价值,可作为心血管疾病发生的有效预测指标。
综上所述,CKD患者并发心血管疾病的风险较高,早期识别MACE危险因素对改善患者预后至关重要。LP-PLA2作为冠脉病变的新型特异性炎症标志物,通过监测其水平变化可有效预测MACE的发生发展,以利于临床及时干预,使更多患者从中获益。