解毒定痛方预防消化道恶性肿瘤骨转移患者放疗爆发痛的效果＊

马芹 刘清磊 王苗 张亮 胡志勇 安凤兰

消化道肿瘤是临床常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率较高，其死亡率居于恶性肿瘤第二位。多数患者早期没有任何症状，一旦确诊已到中晚期，其骨转移发生率约13.9%，但有逐年上升趋势。骨转移通常伴有疼痛、病理性骨折、肢体活动受限等会降低生活质量，使生存期缩短，姑息性放疗可以缓解骨转移疼痛[1]。但在放疗期间30%～40%的患者会出现疼痛加重，打击患者治疗信心，影响其依从性。放疗爆发痛可能与骨膜水肿或者炎症因子的释放有关，所以有研究发现应用地塞米松能有效预防骨转移患者放疗爆发痛的出现[2]。但因为地塞米松的副作用如水肿、水钠潴留、血糖升高、骨质疏松等，所以并未达成统一。近年来，我国中医学在治疗肿瘤方面，尤其是减轻放化疗不良反应方面有自己独特的优势，本文发现在消化道恶性肿瘤骨转移患者放疗同时应用解毒定痛方，可减少放疗爆发痛的出现。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年8月-2021年7月沧州中西医结合医院接受骨转移瘤姑息性放疗的消化道恶性肿瘤患者60例。诊断标准：骨转移诊断参照《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》制定：对消化道恶性肿瘤患者的骨病灶进行穿刺活检或者行细胞学检查来明确诊断；对消化道恶性肿瘤患者的骨病灶行X线检查，或者CT扫描，或者MRI检查，或行全身PET-CT、ECT检查来明确诊断[3]。纳入标准：确诊为消化道恶性肿瘤骨转移，并行骨转移灶放疗，放疗剂量为 40 Gy/2 Gy/20 f（5 次 /周，共4周）；年龄18～70岁，预计生存期半年以上；出现疼痛、神经压迫症状、椎旁肿块、椎体压缩性骨折不能手术或因自身原因拒绝手术，需行放射治疗；能正确评估自身疼痛；至少于放疗前1周停用激素。排除标准：对自身疼痛评估困难；有严重心脏、肝肾、肺功能障碍；合并急性炎症、风湿等导致超敏C 反 应 蛋 白（high-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）升高；因不良反应终止试验。根据随机数字法将其分为中药组和对照组，各30例。中药组：男18例，女12例；年龄24～68岁，平均（45.0±2.3）岁；癌症类别：结直肠癌13例，食管癌3例，胃癌5例，肝癌5例，其他4例；疼痛程度：重度3例，中度21例，轻度6例。对照组：男17例，女13例；年龄31～65岁，平均（46.0±1.6）岁；癌症类别：结直肠癌14例，食管癌2例，胃癌5例，肝癌4例，其他5例；疼痛程度：重度5例，中度20例，轻度5例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。患者签署知情同意书。该研究已经通过医院伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组：给予常规处理，如有神经根疼痛症状，应用激素及脱水药物；如没有出现神经根疼痛，轻度使用非甾体抗炎药，中度选择弱阿片类药物加减非甾体抗炎药，重度选择强阿片类药物加减非甾体抗炎药物。

中药组：在对照组基础上给予解毒定痛方，药方为：川楝子 10 g，延胡索 20 g，地黄 25 g，川芎10 g，当归 15 g，桑寄生 30 g，白芍 20 g，党参20 g，牛膝 12 g，骨碎补 20 g，龟板 20 g，土鳖虫10 g，自然铜 30 g，牡丹皮 20 g，肉桂 3 g。煎煮成200 ml汤药，早晚饭后各一次，至放疗结束。

记录两组放疗前、放疗期间（每天）、放疗结束后1、2周及1个月的疼痛评分及镇痛药物（名称和剂量）。

1.3 观察指标及评价标准

（1）放疗爆发痛：记录两组放疗爆发痛发生情况，放疗爆发痛的定义为在未减少止疼药剂量的情况下至少有2个分点的增长或者是增加≥25%止疼药剂量才能使疼痛评分不变。（2）放疗疗效：比较两组放疗后疗效，完全缓解（complete response，CR）：止疼药不变，疼痛评分为0分；部分缓解（partial response，PR）：止疼药不变时疼痛评分至少降低2分或者疼痛评分不变时止疼药物剂量至少减少 25%；稳定（stable disease，SD）：介于部分缓解和进展之间；进展（progressive disease，PD）：止疼药不变时疼痛评分增加至少2分或者在疼痛评分最多增加1分情况下止疼药剂量增加至少25%。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。（3）疼痛评分：比较两组放疗前、放疗1、2、3、4周及放疗后1个月的疼痛评分，应用疼痛数字评分法（numerical rating scale，NRS）评价；无痛（0分），轻度疼痛（1～3分）即可忍受疼痛，进行正常生活，不影响睡眠；中度疼痛（4～6分），即无法忍受疼痛，需服用止疼药，影响睡眠；重度疼痛（7～10分），即剧烈疼痛，必须服用止疼药，睡眠严重干扰，活动受限，表情痛苦[4]。（4）中医症状疗效：比较两组放疗结束后中医症状疗效，参照文献[5]《中药新药临床研究指导原则》，根据疼痛、失眠、压痛、少气懒言、腰膝酸软、便秘、步履艰难、神疲乏力、目眩、口渴、肿胀等症状计分，症状轻1分，症状中等2分，症状较重3分。显效：临床症状消失，或者中医症状积分减少≥75%；有效：中医症状积分减少≥50%；稳定：中医症状积分减少≥25%；无效：未达上述标准，中医症状积分减少＜25%。总有效率=（显效+有效+稳定）/总例数×100%。（5）生活质量：采用生活质量量表（QOL-C30）对两组放疗前后生活质量进行评价，取值越大，生活质量越差，主要包括躯体功能（physical function，PF）， 认 知 功 能（cognitive function，CF），角色功能（role function，RF），情绪功能（emotional function，EF）及社会功能（social function，SF），分值范围均为1～4分。放疗前、放疗结束后各填写一次。（6）CRP和白介素-8：记录两组放疗前后的CPR和白介素-8。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

放疗后随访1个月，所有患者均完成随访。

2.1 两组放疗爆发痛比较

中药组放疗爆发痛患者为4例（13.3%），而对照组为8例（26.7%），两组爆发痛的发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.938，P＞0.05）。

2.2 两组放疗疗效比较

两组ORR比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组放疗疗效比较[例（%）]

2.3 两组疼痛评分比较

放疗前、放疗1、3周、放疗后1个月两组NRS评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），放疗2、4周，中药组均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组疼痛评分比较[分，（±s）]

表2 两组疼痛评分比较[分，（±s）]

组别 放疗前 放疗1周 放疗2周 放疗3周 放疗4周 放疗后1个月中药组（n=30） 7.39±1.65 6.98±1.55 6.22±1.68 5.87±1.49 4.78±1.54 4.28±1.22对照组（n=30） 7.28±1.52 7.04±1.42 6.98±1.21 6.22±1.32 5.50±1.22 4.85±1.34 t值 0.269 0.156 2.011 0.963 2.007 0.212 P值 0.789 0.876 0.049 0.340 0.049 0.833

2.4 两组中医症状疗效比较

中药组总有效率为90.0%，高于对照组的66.7%（P＜0.05），见表3。

表3 两组中医症状疗效比较[例（%）]

2.5 两组生活质量比较

放疗前两组PF、RF、SF、EF及CF评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05），放疗后，中药组PF、RF、SF、EF及 CF 评分均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组生活质量比较[分，（±s）]

表4 两组生活质量比较[分，（±s）]

组别 时间 PF RF SF EF CF中药组（n=30） 放疗前 3.39±1.25 3.82±1.65 3.78±1.51 3.68±1.02 3.58±1.13放疗后 1.83±0.89 1.65±0.71 1.59±0.68 1.72±0.76 1.92±0.89 t值 5.568 6.617 7.276 8.440 6.321 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001对照组（n=30） 放疗前 3.18±1.12 3.67±1.44 3.92±1.43 3.85±1.14 3.44±1.23放疗后 2.35±0.98 2.64±1.23 2.19±0.89 2.32±1.07 2.48±1.07 t值 3.055 2.979 5.626 5.360 3.225 P值 0.003 0.004 ＜0.001 ＜0.001 0.002两组放疗后比较t值 -2.152 -3.818 -2.934 -2.504 -2.204两组放疗后比较P值 0.036 ＜0.001 0.005 0.016 0.032

2.6 两组CPR和白介素-8比较

放疗前，两组CRP和白介素-8水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05），放疗后，两组CRP和白介素-8水平均下降（P＜0.05），中药组CRP和白介素-8水平均低于对照组（P＜0.05），见表5。

表5 两组CPR和白介素-8比较（±s）

表5 两组CPR和白介素-8比较（±s）

白介素-8（pg/ml）中药组（n=30） 放疗前 52.88±3.25 347.22±28.17放疗后 30.56±2.30 232.78±19.55 t值 30.705 18.280 P值 ＜0.001 ＜0.001对照组（n=30） 放疗前 54.22±2.12 351.88±29.56放疗后 38.25±1.98 252.53±20.61 t值 36.045 15.101 P值 ＜0.001 ＜0.001两组放疗后比较t值 -13.879 -3.808两组放疗后比较P值 ＜0.001 ＜0.001组别 时间 CRP（mg/L）

3 讨论

消化道恶性肿瘤最常见的症状为恶心、呕吐、腹胀、腹痛等，骨转移造成的疼痛会进一步加重患者的痛苦，降低生活质量。长期服用止痛药物会加重消化道恶性肿瘤患者的胃痛、恶心、呕吐、饮食不佳、便秘等消化道症状，甚至可能因消化道出血，消化道穿孔而危及生命。所以对于消化道恶性肿瘤患者出现骨转移后采取放疗止痛更为患者所接受。但放疗爆发痛的出现不仅使患者的躯体受到影响，而且心理负担也会加重，甚至拒绝进一步治疗，不利于临床治疗的进行[6]。所以预防放疗爆发痛的出现至关重要。目前对于放疗爆发痛的研究较少，在这些研究中一般应用激素来预防放疗爆发痛出现[7-8]。但是尚未达成共识，且激素的副作用让人闻而却步[9]。所以对于中药预防放疗爆发痛的研究更为迫切。

中药联合放疗治疗骨转移瘤疼痛的研究也比较多。何柳[10]在恶性肿瘤骨转移患者接受放疗时应用扶正固本方，发现应用中药治疗能降低患者的疼痛评分。邬晓东等[11]发现在骨转移患者放疗期间使用大剂量延胡索后将显著降低患者的NRS评分。已有研究表明，在恶性肿瘤骨转移患者接受放疗时应用淫羊藿能有效降低患者的NRS评分，QLQ-30量表评分也明显改善[12]。本研究结果与他们研究结果相似，与对照组相比，放疗2、4周，中药组NRS评分均低于对照组（P＜0.05），放疗后，中药组PF、RF、SF、EF及CF评分均低于对照组（P＜0.05），而且中药组总有效率为90.0%，高于对照组的66.7%（P＜0.05）。

有研究认为放疗时局部出现炎症反应或释放一些炎症因子[13]。因而造成CRP的升高，而爆发痛的出现可能与此相关。本研究应用解毒定痛方的中药组放疗后，CRP水平低于对照组（P＜0.05）。白介素-8通过激活破骨细胞参与骨转移的病理过程，进而增加患者出现爆发痛的概率[14]。在本试验中，放疗后，中药组白介素-8水平低于对照组（P＜0.05）。

解毒定痛方全方共奏滋阴清热、解毒止痛之功。在放疗期间使用中药，主要发挥两方面优势。第一：减轻放疗的毒副反应。诸多医学名家一致认为放射线具有杀伤肿瘤细胞的能力，但是放射线的副作用也是不可忽视的，放射线属于火热之邪，长期作用于人体会导致精血耗损，脏腑功能失调，况且随着放疗次数的增加，日久伤及肝肾，火热之毒愈重，煎熬津液，炼液为痰，最终导致气血亏虚、痰瘀互结[15-16]。解毒定痛方可清热解毒，减少放疗的毒副反应。第二：坚骨止痛。骨转移瘤属于中医的“骨瘤”“骨痹”“骨蚀”等范畴，发病机制主要以“正虚”和“瘤阻”为特征。肾主骨生髓，随着患者病情的发展，气血渐亏，肝肾受损，精血不足，骨髓失养，正气渐虚，邪气渐盛，癌瘤乘虚循经入骨，而成骨瘤。疼痛常为骨转移常见症状之一，由于邪气入骨蕴结，导致气血运行不畅，痰浊内生，瘀血内阻，最终导致经络受阻，络脉受压，可致剧烈持久的癌痛[17]。解毒定痛方可起到补肾续骨、活血止痛作用。本试验对60例消化道恶性肿瘤骨转移并接受放疗的患者进行研究，结果发现应用解毒定痛方组患者的放疗爆发痛例数、NRS评分低，炎症反应轻，其生活质量得到明显改善。但是并未增加放疗效果，可能与入组患者的数量少有关，尚需进一步研究。

综上所述，解毒定痛方能有效减少消化道恶性肿瘤骨转移患者放疗爆发痛的出现，并且改善患者的生活质量，为应用中药来预防骨转移患者放疗爆发痛出现的临床研究提供了新思路。