亚低温辅助治疗后颅脑损伤患者颅内压的动态变化及其与神经损伤的相关性

朱周晗 杭成

颅脑损伤是临床上常见的外伤类型，随着近年我国交通、建筑等行业的快速发展，车祸伤、坠落伤所引起的颅脑损伤发生率也日益增多，病情危重且致残率、致死率均较高，给患者本人、家庭及社会均造成了较大的负担[1]。颅脑损伤后神经功能的损害一方面与外界暴力的直接损害作用有关，另一方面也与伤后局部组织毒副代谢产物增多、脑组织水肿后颅内压（ICP）持续升高的继发性损害作用有关。在临床实践中，减轻继发性损害因素对神经功能的持续性破坏是治疗的关键[2-3]。亚低温是近年来兴起的治疗手段，通过降温措施来降低脑组织的代谢率并抑制多种毒副代谢产物的产生，有利于阻断颅脑损伤后继发性损害因素所持续产生的神经损伤效应[4]。为了明确亚低温用于颅脑损伤治疗的价值，本研究具体分析了亚低温辅助治疗后颅脑损伤患者ICP的动态变化及其与神经损伤的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

参照纳入及排除标准选择昆山市中医医院2015年2月-2018年2月收治的颅脑外伤患者作为研究对象，共68例。纳入标准：（1）有明确的颅脑外伤病史；（2）入院后经CT检查证实颅脑损伤；（3）伤后24 h内入院；（4）格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤8分。排除标准：（1）存在亚低温治疗禁忌证；（2）既往有脑梗死、脑出血等病史；（3）合并精神疾病；（4）合并慢性感染、自身免疫性疾病。采用随机数字表将其分为两组，每组34例。观察组男21例，女13例；年龄32～48岁；受伤时间（1.19±0.18）h；车祸伤17例，坠落伤12例，其他致伤原因5例。对照组男20例，女14例，年龄32～46岁；受伤时间（1.23±0.16）h；车祸伤16例，坠落伤13例，其他致伤原因5例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究研究获得医院伦理委员会批准，取得患者知情同意。

1.2 方法

两组入院完善术前检查后积极进行手术治疗，同时进行脱水、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、抗感染、清除自由基、营养神经等治疗，后期根据患者病情进行高压氧治疗。观察组在上述治疗的基础上加用亚低温辅助治疗，方法如下：在患者背部放置冰毯并检测腋窝温度，将含有异丙嗪（开封制药集团有限公司，国药准字H41022986）50 mg、哌替啶（青海制药厂有限公司，国药准字H63020022）100 mg 的 50 ml 0.9% 氯化钠注射液以 8～10 ml/h的速度微泵注入，当腋窝温度降至35 ℃时将泵注速度调节为2～4 ml/h，保证患者体温降低的速度为（0.5～1）℃ /h，目标温度控制在 32 ℃ ～34 ℃，持续治疗直至颅内压恢复正常后、逐步复温。

1.3 观察指标及评价标准

术前及术后3 d时，采用硬脑膜外测压法测定ICP，采用GCS评分判断昏迷程度，包括睁眼反应、语言反应和肢体运动三个方面，三个方面的分数相加即为GCS评分。另取肘静脉血3～5 ml，离心分离血清后采用酶联免疫吸附法测定神经标志物[神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胶质细胞纤维酸性蛋白（GFAP）、泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）、Tau蛋白（Tau）]、炎症细胞因子[肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2（IL-2）、白细胞介素-6（IL-6）]的含量；氧化应激指标：采用硫代巴比妥酸法测定丙二醛（MDA）的含量，采用羟胺法测定超氧化物歧化酶-1（SOD-1）的含量，酶联免疫吸附试剂盒购自上海酶联科技公司，硫代巴比妥酸法和羟胺法试剂盒购自南京建成研究所。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 22.0统计学软件进行分析和处理，计数资料以率（%）表示；计量资料以（±s）表示，采用t检验，相关性分析采用Pearson检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组颅内压比较

术前，两组间颅内压的比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组颅内压均低于术前，观察组颅内压低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组颅内压比较[mmHg，（±s）]

表1 两组颅内压比较[mmHg，（±s）]

组别 术前 术后3 d t值 P值观察组（n=34） 23.94±4.49 16.86±2.26 9.591 0.000对照组（n=34） 24.13±4.61 19.36±2.14 7.686 0.000 t值 0.184 5.039 P值 0.712 0.000

2.2 两组GCS评分比较

术前，两组GCS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组GCS评分均高于术前，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组GCS评分比较[分，（±s）]

表2 两组GCS评分比较[分，（±s）]

组别 术前 术后3 d t值 P值观察组（n=34） 6.82±0.94 11.07±1.52 11.382 0.000对照组（n=34） 6.74±0.87 9.14±1.26 8.595 0.000 t值 0.384 4.382 P值 0.761 0.000

2.3 两组血清神经标志物比较

术前，两组血清神经标志物比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后 3 d，两组血清 NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均低于术前，观察组的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明显低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau比较[ng/ml，（±s）]

表3 两组血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau比较[ng/ml，（±s）]

*与本组术前比较，P＜0.05；#与对照组术后3 d比较，P＜0.05。

组别 时间 NSE GFAP UCH-L1 Tau观察组（n=34） 术前 21.39±4.29 1.52±0.22 1.13±0.15 75.93±9.95术后 3 d 12.34±1.58*# 0.79±0.15*# 0.65±0.08*# 36.51±6.48*#对照组（n=34） 术前 22.08±3.68 1.56±0.20 1.21±0.18 77.12±8.79术后3 d 17.70±2.52* 1.13±0.15* 0.88±0.14* 54.12±7.68*

2.4 两组血清炎症细胞因子及氧化应激指标比较

术前，两组血清炎症细胞因子及氧化应激指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3 d，两组血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明显低于术前，SOD-1的含量明显高于术前（P＜0.05）；观察组血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明显低于对照组，SOD-1的含量明显高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA、SOD-1比较（±s）

表4 两组血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA、SOD-1比较（±s）

*与本组术前比较，P＜0.05；#与对照组术后3 d比较，P＜0.05。

组别 时间 TNF-α（pg/ml） IL-2（ng/ml） IL-6（pg/ml） MDA（μmol/L） SOD-1（U/ml）观察组（n=34） 术前 148.77±21.34 5.41±0.85 121.28±16.95 13.28±1.75 86.12±11.35术后 3 d 83.44±12.18*# 2.66±0.35*# 78.48±9.34*# 7.75±0.94*# 117.62±15.37*#对照组（n=34） 术前 150.12±18.79 5.52±0.79 119.45±15.72 13.01±1.64 85.68±10.84术后 3 d 113.21±14.85* 3.51±0.54* 94.51±11.38* 10.33±1.58* 98.45±12.18*

2.5 相关性分析

治疗后的ICP水平及血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau、TNF-α、IL-2、IL-6、MDA 含 量呈正相关（P＜0.05），与GCS评分及血清SOD-1含量呈负相关（P＜0.05），见表5。

表5 ICP水平与GCS评分、血清指标的相关性分析

3 讨论

外伤后颅脑损伤的发生涉及多因素多环节，其中外界暴力对脑组织的破坏是直接损伤因素，在患者入院前已经产生且无法逆转；而伤后局部组织毒副代谢产物大量生成、脑水肿形成所造成的ICP升高是间接损伤因素，通过血肿清除、脱水、调节水电解质平衡等治疗手段能够减轻或逆转，因而降低ICP是临床治疗颅脑损伤、改善患者预后的关键手段[5-6]。局部组织中炎症介质、氧自由基、兴奋性氨基酸、钙离子等毒副代谢产物的持续产生是引起脑水肿、ICP升高的关键步骤，研究发现，通过亚低温来降低局部组织的温度能够使代谢率降低，进而减少副代谢产物的产生，有利于阻碍脑水肿的形成、ICP的升高[7-8]。本研究在使用亚低温进行辅助治疗后对ICP的变化进行了分析，两组手术后的ICP均明显降低且观察组手术后的ICP低于对照组（P＜0.05）。结果表明常规血肿清除手术及脱水等治疗手段能够使颅脑损伤患者的ICP降低并且在常规治疗的基础上加用亚低温辅助治疗后ICP的降低趋势更为显著，由此也提示亚低温治疗具有降低ICP的作用，推测原因可能与亚低温在降低脑组织代谢率的基础减少毒副产物产生、减轻脑水肿程度有关。

ICP持续升高是导致颅脑损伤后神经功能持续发生损害的重要因素，在明确亚低温辅助治疗能够降低颅脑损伤患者的ICP后，本研究通过GCS评分来观察颅脑损伤患者神经损伤程度的变化，两组术后的GCS评分明显升高且观察组术后的GCS评分明显高于对照组（P＜0.05）。这一结果表明亚低温辅助治疗能够更为显著地减轻昏迷程度及神经损伤的程度。在颅脑损伤的过程中，神经元细胞和神经胶质细胞的破坏会使细胞内的功能分子释放进入血液循环，成为能够反映神经损伤程度的标志物。NSE特异性表达于神经元，参与神经元能量代谢的调控；GFAP、UCH-L1、Tau特异性表达于胶质细胞，包括星形胶质细胞、小胶质细胞等，参与细胞内钙离子稳态、细胞骨架形态等的调控[9-12]。本研究通过分析血清神经标志物的含量来评价神经损伤程度，结果如下：两组术后的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明显低于术前且观察组术后的血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均明显低于对照组（P＜0.05）。这一结果表明亚低温辅助治疗能够更为显著地减少颅脑损伤患者体内神经标志物的释放，进而也反映亚低温辅助治疗具有减轻神经损伤程度的作用。在分析GCS评分及血清神经标志物变化的基础上，本研究进一步分析了ICP变化与神经功能改变的关系：ICP水平与GCS评分呈负相关，与血清NSE、GFAP、UCH-L1、Tau含量均呈正相关。结果提示在颅脑损伤的治疗过程中，ICP的降低与神经功能损害的减轻存在密切关系，亚低温辅助治疗通过降低ICP能够减轻神经损害的程度。

颅脑损伤后局部脑组织中炎症反应及氧化应激反应的过度激活是造成神经功能损害的重要继发性病理因素[13]。TNF-α、IL-2、IL-6等炎症细胞因子的大量释放是炎症反应激活的特点，能够促进炎症细胞在颅脑损伤周围浸润并介导组织发生损伤；氧自由基的大量生成是氧化应激反应激活的特点，氧自由基通过介导氧化反应来引起神经元及神经胶质细胞发生损伤，同时造成氧化产物MDA的生成及抗氧化酶SOD-1的消耗增多[14-17]。本研究通过分析炎症细胞因子及氧化应激指标的含量来反映颅脑损伤病程中继发性损伤因素的变化，两组术后的血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明显低于术前，SOD-1含量明显高于术前且观察组术后的血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量均明显低于对照组，SOD-1含量明显高于对照组。这一结果表明亚低温辅助治疗能够更显著地减少颅脑损伤患者体内炎症细胞因子及氧自由基的释放，进而减轻神经功能的继发性损害。在此基础上进一步分析ICP变化与继发性损害因素的相关性可知：ICP水平与血清TNF-α、IL-2、IL-6、MDA含量呈正相关，与血清SOD含量呈负相关。这一相关性的结果提示在颅脑损伤的治疗过程中，ICP的降低与炎症反应、氧化应激反应等继发性损害因素的减轻存在密切关系，亚低温辅助治疗通过降低ICP能够减轻神经功能的继发性损害程度。

综上所述，在常规治疗的基础上加用亚低温辅助治疗能够降低颅脑损伤患者的ICP水平，减轻神经功能的损害。