sCD146和NT-proBNP在腹膜透析患者水负荷评估中的作用*

杨 林 王佩佩 李阿芳 张 蓓 窦艳娜

郑州大学第一附属医院 1 小儿外科 2 肾脏内科，河南省郑州市 450000

腹膜透析(Peritoneal dialysis,PD)是终末期肾脏病(End stage renal disease,ESRD)患者替代治疗的方法之一。腹膜透析治疗具有相对安全方便、可居家治疗、保护血管资源的优点[1]。然而，容量超负荷在PD患者中普遍存在，比例为70.8%～87.5%，此与PD患者残余肾功能丧失、左心室肥厚、心血管事件和死亡相关[2-4]。

CD146是1987发现的一种存在人类黑色素细胞瘤细胞瘤中的一种黏附分子，存在于血管内皮细胞的细胞间连接部分，可以控制血管的渗透性和完整性。其可溶性形式CD146(soluble CD146)来自CD146细胞脱落的细胞外部分。目前已有许多研究表明，sCD146是内皮细胞损伤的标志，也是体循环淤血的生物标志[5-6]。目前鲜有sCD146与PD患者容量负荷关系的研究。氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-B type natriuretic peptide,NT-proBNP)是心室拉伸或缺血时释放的一种生物标记物，在终末期肾脏病患者中，NT-proBNP>15 000pg/ml可使心血管死亡率增加5.95倍[7]。Carlo C等在68例PD患者中发现，BNP与PD患者的水负荷状态相关，但Carlos AG的研究发现BNP与PD患者的临床水负荷状态并没有很好的相关性[8-9]。因此，NT-proBNP在评估透析患者水负荷的状态中是否有效仍存在争议。

笔者使用生物电阻抗法测定PD患者的容量负荷状态，同时测定sCD146和NT-proBNP水平，评估这两个生物标志物在腹膜透析患者水负荷状态中的作用。报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究采用横断面研究，筛选2018年9月—2019年6月我院住院复查的规律PD患者48例，设为PD组。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)规律持续非卧床腹膜透析(CAPD)3个月以上；(3)签署知情同意书。排除标准：(1)近1周内急性疾病发作史，合并肿瘤及其他自身免疫疾病；(2) 截肢、体内有金属植入物。另外纳入健康人30例作为对照组。入选标准：(1)年龄>18岁；(2)健康体检结果未见异常者；(3)签署知情同意书。本研究通过郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理批号：2018-KY-36)。两组在男性比例(60.0% VS 52.1%，P>0.05)、年龄[(44.2±11.6)岁 VS (47.6±10.2)岁,P>0.05]和体重指数(BMI)[(24.9±4.3) VS (23.5±4.6),P>0.05]方面无统计学差异。

1.2 收集资料 收集PD组患者检验资料，如血尿素氮(Blood urine nitrogen,BUN)、肌酐(Creatinine,Cr)、估计的肾小球滤过率(eGFR)、NT-proBNP、血红蛋白(Hemoglobin,Hb)、白细胞(White blood cells，WBC)、红细胞分布宽度(Red blood cell distribution width，RDW)、白蛋白、尿量等。

1.3 电阻抗测量和血标本收集 对照组：使用Xitro4200多频生物电阻抗仪和电极片全身法测量晨起空腹时50kHz下的电阻、电抗，测量身高与体重，经肘静脉抽血用于检测sCD146浓度和NT-proBNP浓度，以及其他检验指标测量。PD组患者：早晨8点放空腹透液后保持干腹并禁止饮食，4h后测量身高、体重与电阻抗，抽取肘静脉血(用于检测sCD146浓度、NT-proBNP浓度以及其他检验指标)，之后开始行持续不卧床腹膜透析，腹透液留腹4h后放空，再次测量透后体重与电阻抗，抽血待测并记录超滤量、目前每日尿量。所有抽取的血液标本4℃条件下及时运送至我院生物样本库中心，低温离心取血浆储存于-80℃冰箱中。

1.4 计算容量负荷 依据文献中的公式[10-11]计算身体总水量(Total body water,TBW)、细胞外液量(Extracellular fluid volume,ECV)、细胞内液量(Intracellular fluid volume,ECV)和体内多余水量(Mexf)。Mexf的正常值为-1L～+1L，PD组患者被分为水负荷过多组(Mexf≥+1L)、水负荷正常组(-1L≤Mexf<+1L)和水负荷过少组(Mexf<-1L)。

1.5 血浆sCD146浓度和NT-proBNP检测 采用人sCD146试剂盒(法国Biocytex公司)，在我院中心实验室使用ELISA法测sCD146浓度的血浆浓度；在我院心内实验室使用ELISA法测定血浆NT-proBNP浓度，使用氨基末端脑利钠肽前体检测试剂盒(电化学发光法，罗氏诊断公司)。

2 结果

2.1 PD组与对照组sCD146、NT-proBNP水平比较 PD组的sCD146水平[(612.5±271.6)ng/ml VS (443.0±93.6)ng/ml,P<0.05]和NT-proBNP水平[17 836.5(5 608.5,35 000.0)pg/ml VS 22.0(12.5,67.0)pg/ml，P<0.05]明显高于正常组，PD组的血白蛋白水平明显低于正常组[32.4(29.4,35.9)g/L VS 48.10(45.5,49.9)g/L,P<0.05]。

2.2 PD组中不同水负荷状态亚组的临床指标分析 在PD组中，水负荷过多组有36例(75%)，水负荷正常组有12例(25%)，无水负荷过少患者。与水负荷正常组相比，水负荷过多组患者血浆sCD146水平有升高趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。水负荷过多组患者的透析龄低于水负荷正常组(P<0.05)。水负荷过多组患者的NT-proBNP水平、血肌酐和体内多余水明显高于水负荷正常组(P<0.05)；电阻明显低于水负荷正常组(P<0.05)。而两组之间性别比例、年龄、体重指数、血红蛋白、白蛋白、血钾、血磷、PTH、收缩压、电抗、ECV、ICV、TBW指标无统计学差异 (P>0.05)。见表1。

表1 两组腹膜透析患者一般资料及临床指标比较

2.3 PD患者sCD146水平和NT-proBNP对诊断水负荷状态的ROC曲线分析 PD患者的sCD146、NT-proBNP水平对诊断PD患者水负荷过多的曲线下面积(AUC)0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05),0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)，见图1、2。sCD146的最佳截断值为720.8ng/ml (敏感性36.1%, 特异性91.7%),NT-proBNP的最佳截断值为12 852pg/ml(敏感性69.4%, 特异性75.0%)。

图1 sCD146水平对PD患者诊断水负荷状态的ROC曲线分析

图2 NT-proBNP对PD患者诊断水负荷状态的ROC曲线分析

2.4 PD患者血浆sCD146和NT-proBNP水平与临床检验指标的相关性分析 Spearman相关性分析显示，PD患者血浆sCD146水平与年龄、血肌酐和高密度脂蛋白正相关，与尿量、eGFR、血白蛋白和血红蛋白呈负相关。但是血sCD146浓度与水负荷状态相关指标ECV、TBW和Mexf均没有明显相关性(P>0.05) 。NT-proBNP水平与ECV、Mexf、血肌酐中度正相关，与透析龄轻度正相关；与电阻、白蛋白和血红蛋白呈负相关 (P<0.05)。见表2。

表2 PD患者血浆sCD146和NT-proBNP水平与临床检验指标的相关性分析

3 讨论

本研究中，水负荷超载的PD患者比例达75%，存在显性水肿的患者有63%，此研究与既往研究一致，2017年Bernardo等人对发生PD的患者进行基线和1年随访评估的关于水负荷状态的前瞻性观察研究，61例患者纳入基线评估，其中19例进行了1年随访评估,67.2%为液体超载[12]。可见容量管理欠佳在PD患者中普遍存在。

与正常人相比，PD患者的sCD146浓度高于正常人，与以往研究一致[13-14]，可能与ESRD透析患者体内慢性微炎症状态且存在内皮功能障碍有关。

PD患者的血白蛋白水平低于正常人，低白蛋白血症在PD中发生率为66.7%，一方面，这可能由于PD患者存在一定的残肾功能, 蛋白随尿液流失一部分，而且部分血清蛋白也会随着腹透液流失[15]；另一方面，这可能与患者长期营养不良有关，而低蛋白血症又会导致PD患者容量超载[16]，高容量状态或容量负荷增加是低白蛋白血症发生的主要危险因素之一[17],可见低蛋白血症与容量负荷超载两者相互影响。

本研究发现水负荷过多组的PD患者的sCD146水平比水负荷正常组有升高趋势，但差异无统计学意义，而NT-ProBNP水平确明显高于水负荷正常组，而且sCD146、NT-proBNP浓度对诊断PD患者水负荷过多的曲线下面积(AUC)分别是0.63(95%CI 0.46～0.80,P<0.05)和0.74(95%CI 0.57～0.92,P<0.05)。可以看到，sCD146水平在PD患者水负荷评估中的AUC面积0.63与既往的血液透析患者的研究结果也基本一致，我课题组为0.78[12]，MattiaArrigo等的AUC面积为0.72[18]，说明sCD146水平可以评估腹透患者的水负荷状态。但是其AUC面积低于NT-ProBNP水平，说明NT-proBNP水平在PD患者水负荷状态评估中有更好的敏感性，但特异性基本一致。

本研究发现，PD患者的血浆sCD146水平与血白蛋白呈负相关，这在以往研究中未见相似报道。根据既往文献，低白蛋白血症是营养不良—炎症—动脉硬化综合征发生的相关因素[19]，有文献证实颈动脉粥样硬化患者血清sCD146水平明显高于健康对照者, sCD146促进动脉粥样硬化进展[20]，早在2013年就有学者指出sCD146水平可用于早期识别动脉粥样硬化的高危1型糖尿病患者[21]。因此本研究中，笔者推测低白蛋白血症的存在有可能促进了PD患者动脉硬化，进而使sCD146水平升高。另外，本研究还发现PD前后血浆sCD146与目前尿量均有较强的负相关性，这表明残余肾功能较好的患者sCD146更低。

本研究还表明，PD患者的血浆NT-proBNP浓度远远高于健康人，与既往研究一致[22]。进一步分析了血浆NT-proBNP浓度与容量负荷和临床指标的相关性，发现血浆NT-proBNP浓度与ECV和Mexf呈正相关，而与eGFR具有较强的负相关性，这与既往研究一致[23]，提示在CAPD中，NT-proBNP与患者水负荷具有相关性。当残余肾功能下降、每日尿量减少时，水分排出障碍，患者水负荷增加，进而使NT-proBNP的水平升高。

总之，sCD146可以在腹膜透析患者水负荷状态的评估中发挥一定作用，而NT-proBNP与患者体内多余水量则有较强的相关性，提示在CAPD患者中，NT-proBNP或许是PD患者评估容量负荷更良好的指标，为临床评估容量负荷提供参考。本研究也有一些不足之处。本研究是单中心的横断面研究，未进行多中心验证。