干眼角膜厚度变化的研究进展

张谋鑫 唐丽颖 黄彩虹

干眼是一种由于泪液的质(量)异常，或泪液的动力学异常引起的泪膜不稳定或眼表微环境失衡的慢性眼表疾病[1]。全球的干眼发病率逐年升高，据统计我国干眼的发病率约为21%～30%，是眼科门诊最常见的眼表疾病[2]。临床表现为干涩、畏光、视力波动等症状，同时伴有多种的眼表病理学改变，角膜厚度变化是其中之一[3，4]。目前，关于干眼患者的角膜厚度的变化已有不少的报道，但对于干眼角膜厚度的变化仍存有争议，其病理机制也尚不明确[5，6]。本文就干眼患者角膜厚度的变化及其机制的研究作一综述。

一、干眼的角膜厚度变化

动物和临床研究显示，干眼的眼表有多种病理学改变，如角膜上皮失去完整的排列紧密的细胞结构，细胞层次紊乱和增多，表层细胞脱落，角膜浅基质层神经密度和数量减少，神经纤维短而迂曲，神经间隙增大[7，8]。其中角膜厚度是干眼重要的病理变化之一。然而目前对于干眼角膜厚度的变化仍存在争议。

1.干眼的角膜厚度变薄：在正常人的中央角膜的厚度最薄，约0.5～0.55 mm，周边部角膜最厚，约1 mm[9]。目前临床上测量角膜厚度的方法有很多，如超声测厚法、光学相干断层扫描、活体共聚焦显微镜等。不同的设备依赖于不同的基础技术原理来评估角膜形态。已经有许多学者通过不同仪器检测干眼患者的角膜发现角膜厚度均明显变薄(表1)。

表1 干眼角膜变薄的研究信息

早在1992年，Hovding等[5]采用光学裂隙灯测厚仪测量干燥性角结膜炎患者的中央角膜厚度为0.499 mm，相对于正常眼的角膜厚度明显变薄。

Orbscan角膜地形图系统是较多研究者评估角膜厚度的选择之一。Liu等[6]的研究显示正常和干眼的中央角膜厚度分别为(571±28) μm和(534±34) μm，平均角膜厚度差值约35 μm。李英姿等[10]应用Orbscan角膜地形图系统检测干眼患者的角膜地形图发现九个位点的角膜厚度均明显薄于正常眼, 平均减少0.33 mm, 厚度图形向离心圆形方向改变。有研究通过OrbscanⅡ眼前节分析系统分析比较已绝经妇女的干眼患者和正常已绝经妇女的角膜厚度，发现已绝经妇女的干眼患者的中央角膜厚度为(533.10±4.74) μm，而与年龄匹配的对照组的平均中央角膜厚度为(547.63±15.11) μm，平均角膜厚度差值约14 μm[11]。

活体共聚焦显微镜是一种非侵入性的眼部成像技术。Villani和Erdelyi B等通过眼表活体共聚焦显微镜检测干眼患者角膜，发现其角膜表层细胞脱落，中央角膜厚度与角膜基质层厚度均变薄[12，13]。

相比于其他传统角膜厚度测量方法，如印记细胞学[14]、超声测量法[15]、活体共聚焦显微镜[16]等，相干光层析成像术(optical coherence tomographhy,OCT)是一种活体、非接触式并具有高分辨率的检测技术[17]。Cui等[18]用Fourier-domain OCT检测100例有症状的干眼患者的角膜厚度，研究表明干眼患者正上方区的角膜上皮厚度为(53.57±3.31) μm比正常眼的角膜上皮厚度薄，重度干眼患者比轻度干眼患者表现更为显著。此外，Liang等[19]通过SD-OCT检测54例干眼患者的角膜厚度，发现干眼患者的角膜缘上皮厚度为(81.37±6.21) μm，明显比正常眼的角膜缘上皮厚度(87.14±9.98) μm薄，而中央角膜上皮的平均厚度为(50.23±4.42) μm略厚于正常眼的中央角膜上皮(49.76±3.15) μm。同时，他们推测这些厚度的改变与干眼症状和泪膜的改变息息相关。

Pentacam是一种通过显示厚度、体积和空间截面的三维模型对角膜结构进行广泛评估的非侵入性且客观的设备，也是近几年来最可靠的测量角膜厚度的方法[20]。类风湿性关节炎主要的临床表现之一是干眼。一项类风湿性关节炎患者的干眼研究报告显示，干眼和正常眼的平均中央角膜厚度分别为(529±32.8) μm和(556±27.5) μm[21]。一项基于伊拉克人群的干眼角膜厚度研究显示，与正常对照组(556±27.5 μm)相比，干眼患者的平均中央角膜厚度明显降低(529±32.8 μm)[22]。

2.干眼的角膜厚度增厚：目前，有部分研究学者支持干眼患者角膜厚度增厚的观点，见表2。临床上，有学者通过AS-OCT检测70例干眼患者角膜，中央角膜上皮厚度为(59.5±4.2) μm，平均角膜上皮厚度为(59.3±3.4) μm，显著高于正常眼角膜上皮[26]。动物模型研究上，Fabiani等[27]首次发现干燥环境诱导的Balb/c小鼠干眼模型的角膜上皮厚度(54.94±6.09 μm)明显比正常对照组小鼠(43.9±6.2 μm)厚。同时，研究发现干眼的症状严重程度与角膜厚度成正比，即症状越严重角膜厚度越厚，表明测量角膜厚度可能可作为诊断干眼及判断其严重程度的一项指标[28]。

表2 干眼角膜增厚的研究信息

3.干眼的角膜厚度无变化：此外，有少数研究者认为干眼患者的中央角膜厚度并无明显变化，见表3。临床上，Pole等[29]测量了16例有临床症状和体征的干眼患者的中央角膜厚度，发现干眼患者的中央角膜厚度有所变薄，但相比于正常人二者并无统计学差异。Akyol-Salman等[30]的研究表明，睑板腺功能障碍患者和正常人的中央角膜厚度分别为(541.45±24.68) μm和(544.30±22.16) μm，二者之间的差异无统计学意义。Firat等[31]检测干眼患者和正常人的角膜滞后性、角膜阻力因数和中央角膜厚度等角膜生物力学指标，其中干眼患者的平均中央角膜厚度为542.78 μm，正常对照组的平均中央角膜厚度543.91 μm，虽然干眼患者的平均中央角膜厚度略薄于正常人，但二者之间的差异并无统计学意义。Van Bijsterveld等[32]认为角结膜干燥症患者的平均中央角膜厚度与正常人无明显差异。

表3 干眼角膜无变化的研究信息

二、干眼的角膜病理变化机制

1.角膜维持厚度的机制：目前的研究认为正常角膜厚度的维持主要依靠屏障功能健全的内皮细胞[30]。当眼内压和角膜表面蒸发正常时，角膜厚度直接反映角膜内皮细胞的功能状态。角膜内皮细胞依靠其主动性液泵功能和机械性屏障功能，维持角膜厚度处于相对恒定的状态[33]。当角膜内皮细胞的生物泵活性受到破坏时，角膜的屏障功能便会下降，从而造成角膜厚度出现变化。

2.干眼角膜厚度变薄的机制：干眼角膜厚度变薄的机制研究目前尚未明确，但研究普遍认为造成角膜厚度变薄是多种因素共同作用的结果。首先，高渗性泪液和泪膜不稳定所引起的炎症反应是导致干眼角膜厚度变化的潜在因素之一[34，35]。眼表中的白细胞介素-1(interleukin, IL-1)是由角膜上皮细胞产生并储存[36，37]，当角膜出现炎症、缺氧或紫外线照射时，上皮细胞释放IL-1[36-39]。Liu ZG等[6]认为干眼患者眼表干燥，眼睑和眼表面摩擦会造成眼表组织微损伤，从而引起眼表出现炎症反应，释放炎症因子IL-1，促进基质金属蛋白酶合成，引起角膜基质细胞的程序性死亡，从而导致角膜厚度变薄。第二，干眼患者的泪液分泌量降低或泪液蒸发量增加会引起泪膜处于高渗状态，从而导致角膜厚度变薄[11, 40, 41]。第三，机械摩擦力假说：干眼患者没有充足的泪液作为眼表润滑剂，导致其瞬目频率增加。而上眼睑大范围的垂直式瞬目摩擦会机械性地损伤上皮细胞，从而引起角膜厚度变薄[18]。第四，角膜缘干细胞在维持角膜上皮稳态中不可或缺，而角膜缘区域的状态对于干眼的病理生理十分重要[42]。角膜缘中CD4+T细胞的浸润以及泪液中炎症因子的增多能够显著地抑制干眼患者的角膜缘干细胞的新陈代谢功能。而角膜缘干细胞的功能下调会影响角膜缘上皮的生长，从而导致角膜缘上皮变薄[43-45]。同时，角膜缘的微环境炎症状态也会直接影响角膜缘干细胞的功能，使得角膜缘干细胞出现不同程度的缺乏[46]。第五，细胞凋亡可能在干眼相关上皮病变的发病机制中起重要作用[47]。因此，有研究推测重度干眼患者的角膜上皮变薄可能是因为上皮细胞过度凋亡或脱落以至于无法代偿角膜上皮细胞的代谢周期[27]。第六，角膜基质层中蛋白水解酶活性的增加也可能是引起角膜变薄的原因之一[12]。

3.干眼角膜增厚的机制：目前，关于干眼患者角膜增厚的机制研究尚不多。许多动物和临床研究表明促炎症因子参与了上皮的过度增生和角质化过程[48]。IL-6和IL-8能引起银屑病患者的上皮细胞过度增殖[49]。IL-1可引起上皮细胞增殖和角质化，同时能在体外诱导角膜基质细胞和成纤维细胞的坏死[49，40]。而研究表明干眼的炎性细胞因子IL-1、IL-6和IL-8处于高表达水平[50-52]。因此，IL-1被认为是干眼角膜上皮发生改变的病因之一。在干眼中，IL-1的过度表达会引起角膜上皮细胞增殖和角质化，并且它能使体外培养的角膜基质和表层成纤维细胞出现凋亡[50]。在干眼的早期阶段，角膜上皮的高度增殖现象可视为对于角膜基质细胞凋亡的一种补偿，从而来维持角膜上皮屏障功能[27]。Fabiani等[27]在干眼模型鼠的角膜基质中检测到Ki-67+细胞，这进一步提示了干燥环境能够刺激细胞增殖，使得细胞层数增多，从而导致角膜出现增生的现象。相对于正常人，干眼患者的瞬目持续时间和频率会增加[53]。而角膜对这些机械性瞬目动作较为敏感。因此，Kanellopoulos等[26]认为干眼角膜上皮出现增厚是机体对于这种机械性因素的一种反馈性作用的过程。他们通过共聚焦显微镜观察干眼角膜的细胞学形态，发现角膜上皮细胞出现明显的肥大、增生、水肿或细胞层数增加，这可能是泪膜缺失所致。

4.干眼角膜厚度无变化的机制：临床上用于测量角膜厚度的仪器颇多，不同仪器测量的角膜厚度数值可能会大相径庭。因此，有些研究认为干眼患者的中央角膜厚度相对于正常人并无明显变化。干眼角膜厚度无变化的机制尚不清楚，猜测可能的原因是干燥条件下，眼表会出现炎症反应，角膜细胞凋亡增加，角膜变薄，但角膜上皮细胞层的厚度约为50 μm，并且再生能力强，修复周期短，在无感染的条件下，一般损伤后24 h便可以完全修复。凋亡和修复处于动态平衡时，角膜厚度就不会发生明显变化[54]。

三、角膜厚度变化与眼功能的关系

1.角膜内皮细胞功能：角膜基质层占整个角膜厚度的90%，因此可以说角膜基质层的厚度在一定程度上决定了整个角膜的厚度。角膜基质层的正常厚度和透明性主要是通过角膜内皮细胞之间的缝隙连接和内皮细胞上依赖碳酸氢根离子的主动转运泵来维持。角膜内皮细胞不可再生，当其损伤后，只能通过增大周围内皮细胞和降低内皮细胞密度来代偿其功能。因此，当角膜内皮细胞大量减少至不足以代偿其功能时，角膜会出现基质层水肿混浊，角膜增厚，发生大泡性角膜病变[55]。有研究表明，角膜厚度、角膜内皮细胞数量和形态以及角膜内皮渗透系数之间有很好的相关性。角膜厚度可作为评价角膜屏障功能和角膜内皮细胞功能的重要指标[56]。

2.屈光功能：角膜的形态及厚度是影响视力最重要的原因之一。泪膜位于角膜表面，从外到内分别为脂质层、水液层和黏蛋白层，三层结构中任意一层出现异常均可诱发干眼。角膜前表面的泪膜可提高角膜的光学特性，是良好的屈光介质，对形成光滑的光学表面是十分重要的，泪膜-空气界面对眼的屈光系统有着重要的意义[57，58]。如果脂质缺如，泪膜将以40～45 μm/(h·cm2)的蒸发率迅速变薄而破裂，随时可出现角膜脱水及其基质层变薄，角膜厚度有时可变薄至四分之一[59]。当角膜厚度变化到一定程度时，屈光介质受到破坏则会导致视功能出现异常。杨小红等[60]研究认为角膜厚度变化与屈光度、眼轴有关系。他们通过活体测量125例角膜厚度，发现随着近视度数增大，角膜厚度越薄，眼轴越长。Nemesure等[61]的研究也表明近视度数越高，中央角膜厚度越薄。

3.眼压：眼压具有维持眼球形态和保持眼球正常生理功能的作用，并且是诊断青光眼的重要依据。眼压的测量值易受角膜厚度的影响。角膜厚度越高，所测得的眼压值越高。研究表明，高眼压症患者的平均中央角膜厚度比正常人厚，正常眼压性青光眼患者的平均中央角膜厚度比正常人薄，原发性开角型或闭角型青光眼患者的平均中央角膜厚度与正常人无统计学差异[62]。也有研究认为角膜厚度与眼压成正相关，即角膜增厚到一定程度会引起眼压升高[63，64]。Brandt[56]认为中央角膜厚度可作为青光眼筛查、诊断和治疗的重要依据。

四、结语与展望

虽然干眼的角膜厚度变化研究目前尚未明确，但是此测量指标是干眼的眼表结构变化的重要指标之一[19]。角膜厚度的测量是诊断干眼的重要辅助检查之一，并且对于干眼的严重程度分级以及药物治疗的疗效评估有一定的辅助作用[10]。同时，角膜厚度的准确测量有助于地评估合并干眼的其他眼科手术(如屈光手术、青光眼手术)的术前评估。