药物成果创新度评价指标体系的构建

郭翔宇

曹婉昕1 周小钰1 郜 文2 张胜海2

(1.首都医科大学药学院,北京 100069; 2.首都医科大学产业经营与管理中心,北京 100069)

1 创新的概念与基本类型

1.1 创新的概念

广义创新是创造新价值(商业价值或社会价值)的创造性活动。只要能在前人或他人已有成果上有新的发现,提出新的见解,开拓新的领域,解决新的问题,创造出新的事物,或者对既有成果进行创造性地运用,都可以称为创新。

创新的狭义概念首次由经济学家熊彼特系统提出。他认为,创新是一种新的生产函数的建立,即实现生产要素和生产条件的一种从未有过的新结合,并将其引入生产体系。创新可包括技术创新、市场创新和管理创新。熊彼特技术创新的概念是指技术发明经过企业家的经济活动使之变为产生经济效益的结果,它不仅仅是指某项单纯的技术或工艺发明,是从新思想(创意)的产生、研究、开发、试制、制造,到首次商业化的全过程,是将远见、知识和冒险精神转化为财富的能力。创新是一种创造性的活动,同时也是一种创造性的毁灭,是指对旧系统的破坏。

1.2 创新的基本类型

创新有不同的分类原则与方式。

①根据创新内容与性质分为:产品创新、工艺(或流程)创新、服务创新和商业模式创新。

②按照自主程度分为:原始性创新与集成创新。

③按照创新面向的市场需求分为:引领、创造新需求型创新和满足现有需求型创新。

④按照创新的市场定位分:渐进性创新(又称维持性创新)和根本性创新(又称突破性创新、颠覆性创新或破坏性创新)。

⑤按照创新资源的开放程度分为:封闭式创新和开放式创新。

以上可见,创新可分为技术创新和非技术创新,其中技术创新又可分为产品创新、工艺或流程创新;非技术创新可以分为服务创新和商业模式创新等。图1展示了创新程度与创新性质构成的创新矩阵。但是,发明≠技术创新,技术创断=发明+开发+商业化。所以,技术创新不是一个技术概念,是个经济概念,是技术的第一次商业化。

图1 创新矩阵

2 产品创新度

产品创新度 (degree of product innovation, DPI) 是指一件产品创新程度的概念, 是描述一项产品创新方案创新程度的变量。不同文献提出了不同的创新度测量体系,其对产品创新度工作定义,在维度、尺度、分析单位等方面都存在很大差异[1-8]。

早期,产品创新度划分为突破性创新与渐进性创新,尽管属于两极化的创新度体系,但符合创新的本质[9-10]。1982年 Booz等将新颖度(newness)概念引入创新度的测量,将创新度分为企业新颖度(newness to company)和市场新颖度 (newness to market)两个维度,提出二维的产品创新度矩阵[11],并据此将新产品的类型分为现有产品线补充的产品、新产品线、创造出成本较低但性能类似的新产品、现有产品的更新与改良、重新定位以及全新产品6种。与此类似,Kotler也有类似的分类方法(表1)。这些分类方法主要是站在企业、市场以及营销管理的角度考虑问题。

表1 Kotler产品创新度的维度与指标

1996年经济合作与发展组织(OECD)在《奥斯陆手册》(OSLO Manual)对创新度指标体系进行了如下改进。

①在二维创新度体系中加入了技术新颖度 (technology newness)指标。

②采用“世界、局部地区、本企业”和“全新技术、重大技术改进”等宏观到微观连续定序尺度。

③明确将企业现有产品的小改进和外观改型开发活动界定为非创新。

至此,指标内容得到改正,但是,该指标体系仍存有其局限性。市场新颖度是一种基于地域范围大小的尺度,并不能有效地表达将既有产品技术用于其他市场或开辟全新市场的创新情形。

目前,一般对产品创新度的测量指标,有以下3种基本观点[12-13]。

①产品创新度是由创作者创作的新颖度决定,不受方案或项目是否实现及实现效益影响。创作者创新手段不同、创新思维、创新能力的不同,决定着产品新颖度的差别。

②产品创新度是二元或多元的指标体系,是企业新颖度、市场新颖度以及技术新颖度的组合而成。

③创新度各维度的定序尺度有宏观到微观两大层面,宏观层面比微观层面的创新度高。

3 药物科技成果的特点

产品泛指一切可以在市场上提供以满足特定对象需要或欲求的事物,药物产品创新主要以实物产品为对象,是企业等主体为得到与市场上已有产品显著不同或不同的新产品而进行的创新活动。创新药物的研发是一项复杂的系统工程,是一个完整的科技创新价值链,基本过程可分为上游基础研究、新药发现、新药开发(临床前研究、临床试验)、新药注册与上市4个阶段(图2)。医药产品的产业化过程涉及多个行为主体,产业化最终只能通过企业得以实现。与其他行业产品相比,药品与人的生命与健康息息相关,必须经过慎重而合乎伦理的数期人体临床试验来验证、权衡其疗效和风险后方能上市,这就决定了药物的研发具有更长的周期(10～15年)、更大的风险(候选药物“万里挑一”的成功率)、更高的成本(1个新药研发成本12亿～26亿美元)以及更严的监管等特点,也决定了一个药品成功上市需要高效的社会分工和紧密的社会合作,只有这样上游的药物成果才有可能一步一步像接力赛一样跑到终点成为“真正的药品”,其中技术转移与转化的过程非常重要。其中,筛选出候选药物或申请专利后、完成临床前研究获得了临床试验批件后、每完成一期临床研究或者全部完成三期临床试验以后,均可进行技术转移。而为了能够顺利完成药物成果转移或转化,首先要对成果进行科学的评价,而要科学评价,科学而实用的评价指标体系不可或缺。

图2 创新药物的价值链与科技成果转移转化的节点

4 药物成果创新度评价指标体系

4.1 药物成果创新度评价指标体系设置的基本原则

(1)设置指标体系必须符合药物科学研究的基本规律。①科学确定所选取的指标;②指标需能够反映药物成果的核心价值;③指标的等级或定义要符合药物研发流程;④评价结果标准化程度要高,要可重复。

(2)指标体系要有导向性。建立评价指标体系的目的不仅仅是对医学科技成果评出优劣,主要是引导和鼓励药学科技工作者更加扎实有效地进行科研工作,聚焦早期科技成果,以评价促进成果熟化。

(3)指标体系要有可行性与可推广性。指标体系设置要难易适当,不宜太复杂,既要考虑报告使用者的理解与接受能力,还要考虑评价活动对成本和时间的限制。

4.2 药物成果创新度评价指标体系的构建

如前所述,国内外关于一般产品(非药物产品)创新度的研究也积累了一定的经验。创新度的测度既有一元指标体系,也有二元指标体系,也有考虑地域概念的多元指标体系,这些研究[1-13]为我们构建药物创新度指标体系提供了一定思路,但就药物成果的创新度而言,研究仍显不足,而且盲目套用一般产品通用的指标体系未必合适。另外,2015年8月国务院印发的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》调整了新药的定义,将“未曾在中国境内上市销售的药品” 更新为“未在中国境内外上市销售的药品”, “境内上市”改成了“境内外上市”,而且根据物质结构的原创性和新颖性进行了适合国情的分类。这次改革,以化学药品为突破口,我国开始与发达国家的注册分类方法逐步接轨,既考虑了以创新药为导向企业的发展,也考虑了以仿制为生存模式企业的需求,同时也为我国的药品注册管理注入了新的理念[14]。

基于新药“全球新”的理念以及药物研发产品的特殊性,我们研究认为:药物成果不能完全照搬一般产品通用技术评价的指标体系,二者指标体系的内涵与外延有较大差异。因而,我们不采用“国内、国外”这种地域范围来区分创新,将药物创新度从高到低依次分为4个等级[15-16]:突破性创新、模仿性创新、现有药物的延伸研发与二次开发、仿制或类似,其中仿制或类似药定为最低等级标准(表2)。

表2 药物成果创新度评价指标体系

药物创新度具体包括以下四个方面:

(1)突破性(根本性)创新药:又称首创新药(first in class,FIC),是指在全球范围内具有特殊临床作用或药理作用的第一个药物,或是与已有药物的临床作用相同但药理作用机制不同的药物。如 Astra公司研发的世界上第一个质子泵抑制剂奥美拉唑,不仅创造了当年世界最畅销的药物,而且它的出现也极大地推进了消化性溃疡的治疗及相关领域的发展,同时也为日后的“拉唑”类药物提供了模仿性创新的模板。另外,礼来公司的开发的第一个5-羟色胺再取抑制剂氟西汀,不仅减轻了抑郁症患者的临床症状,而且大大提高了患者的生存质量。

(2)模仿性创新药:又称“me-too”新药,是指与首创新药具有相似的分子结构,用于治疗相同的疾病症状,具有相同作用机制的药物。 “metoo”新药的开发不是简单地复制已有药物,它也是一种竞争的形式,只有不断持续的渐进创新,才能使某一类药物获得真正的突破。

(3)现有药物的延伸性与二次开发:为了延缓已上市药品的生命周期,以新分子实体临床数据为基础进行的药物研发称为延伸性与二次开发。这类开发模式可以减少投资,但其治疗效益(如不良反应的降低以及患者的依从性更好)或许更大,预期的收益也有可能会超过原始产品,产品的生命周期相应延长。一般包括以下 4 种情形:①拆分或合成已知化合物的光学异构体;②开发新剂型:主动靶向给药系统、透皮给药系统、口服缓控释和速释给药系统和载体给药系统等;③开发新适应证;④新复方制剂;⑤进行新的工艺改进生产老产品等。

(4)化学仿制药与生物类似药:仿制的概念最初是针对化学药而言的,仿制指的是“copy”不是“山寨”。以往判定一个化学仿制药是否与“原研药”临床可以替代,往往有两个标准,其一是药物的化学结构完全相同,其二是药物有一样的生物利用度。但是,生物药多为大分子药物,而化学药主要为小分子药物,两者之间的药物动力学和药效学特性有很大不同。即使生物药相同的命名,可能具有不同的结构,所以这给生物药的“完全仿制”带来了一定的挑战,生物药研发或生产中微小的参数改变,都会影响药物结构的重现和疗效,于是产生了生物类似药(biosimilar)的概念。一般而言,生物类似药的研发比化学仿制药难度要大。

5 药物成果创新度评价的意义与局限性

创新是药物研发的重要特征之一,创新度评价结果能迅速准确地给出使用者所要的基本创新信息。通过创新度评价,可明确药物成果的创新点,而且一个成果的创新度级别越高,创新的新颖程度也越强。

5.1 创新度评价可判断技术潜在价值

高创新度项目取得突破性进展的可能性越大,其潜在价值越高(图3、图4);但是,机会与风险往往相伴而生,创新度越高,可以参考的信息与模板越少,在实际过程中,会面临意想不到的困难,当然最终转化为“真正药品”的概率就越低,所以创新度评价也可预判可实现风险的相对大小,比如FIC药(创新度4级)比me-too药(创新度3级)的风险要大许多。:

图3 创新度等级与取得突破性进展以及完成上市可能性的关系

图4 创新度等级与预期收益和投资风险的关系

5.2 高创新度易于发现新市场

以阿尔兹海默症(Alzheimer Disease,AD)治疗药物为例。AD是随着年龄增长发病率不断上升的一种疾病,轻度患者若不经治疗,患者几年后便会进展至中度甚至重度。面对这样一个疾病,除了盐酸美金刚缓释片,目前用于AD治疗的药物均为改善症状的药物,尚无真正的改善疾病的治疗(disease modifying therapy,DMT)来减缓、阻止或逆转AD患者的神经元丢失,这是目前最迫切的未满足临床需求。作为一种神经退行性的疾病,AD发病机制复杂且特征不明确,给该方向的基础研究带来了巨大的挑战,如能突破性创新,定会发现和满足一个巨大的市场。另外,从营销管理的角度看,高创新度产品可以创造新的卖点(unique sales point, USP),便于商业宣传,满足人们对新事物的好奇,激发早期用药者的使用动力。

5.3 创新度评价的局限性

创新度评价给供需双方提供了一定的信息,但是对于一个完整的“药物成果”,这仅仅是一个维度,还应该结合“技术成熟度、先进度”等指标进行综合评价,简单认为 “药物成果创新度越高,其先进度就越高”是不准确的。另外,面对相同级别的创新度成果信息,不同的成果需求方的选择会有很大的差异,企业的研发战略、财务实力、融资能力和成果转让价格也是决定选择的一个重要的因素。创新的模式从来不是华山一条道,“没有最好创新度的成果,只有合适的成果”。

从长远看,做药不是作秀,最终一定要回归其临床价值。一个所谓的“伪创新药”,结构再新颖、概念再新奇,如果它的疗效及安全性优势不能超过目前的药品,其实上市的价值就不大,除了前期浪费的研发资源,上市后还会浪费国家宝贵的医保资源。不能为了创新而创新、为了上市而上市,始终都要将“未满足的临床需求”作为研发的根本目标。

总之,药物成果的创新度评价非常重要,日后仍需在相关单位应用推广指标体系,并不断发现问题,不断改进指标体系。

利益冲突所有作者均不存在利益冲突

作者贡献声明郭翔宇:文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、资料整理与分析、论文撰写;曹婉昕、周小钰、张胜海:前期文献资料查找、文章修订与审校;郜文:文章质量控制及审校,整体负责,监督管理