5,6-二羟基吲哚合成的新方法

吴 涛，薛 欢

（江苏全威检测有限公司，江苏 常州 213001）

一直以来，染发剂中的有效染黑成分为对苯二胺及其衍生物，这类物质对人体具有致癌、致畸、致过敏的不良影响，影响了人们的健康。作为其有效替代物，5,6-二羟基吲哚本就由生物体产生，对身体无毒副作用[1]。

作为永久性染发剂，5,6-二羟基吲哚与对苯二胺及其衍生物的染发机理一样，作用于头发角蛋白纤维，染色作用十分明显，进入头发的毛髓内部，染色之后洗涤不易掉色，也不会受阳光较大影响。研究表明，5,6-二羟基吲哚是一种黑色素原的重要中间体，纯净干燥的5,6-二羟基吲哚是无色针状晶体。5,6-二羟基吲哚的熔点为140 ℃，可以很好地溶于很多液体中，但不溶于石油醚，在结晶状态下是十分稳定的物质，若是接触微碱溶液，会很快被氧化成类似黑色素的物质[2]。

5,6-二羟基吲哚能够与靛红一起作为合成染发剂的氧化剂或者中间体。相对于苯胺类化合物、苯酚物质，5,6-二羟基吲哚对人体的刺激小、毒性小，是取代苯胺类化合物作为合成染发剂中间体的最佳选择。

目前，5,6-二羟基吲哚的合成方法主要有两种：

（1）以胡椒醛为原料，经过两步裂解脱去缩醛、羟基保护得到3,4-二苄氧基苯甲醛，再经硝基甲烷缩合、硝化和催化加氢3步反应制得[3]，如图1所示。

图1 5,6-二羟基吲哚的合成方法1

（2）以3,4-二甲氧基苯乙腈为原料，经去甲基化、羟基保护、硝化和还原环合4步反应制得[4]，如图2所示。

图2 5,6-二羟基吲哚的合成方法2

本研究介绍了一种新的合成方法：以2-甲基-4,5-二羟基硝基苯为主要原料，经过羟基保护、缩合和还原环合3步合成5,6-二羟基吲哚。

Step 1：羟基保护（见图3）。

图3 羟基保护反应

Step 2：缩合（见图4）。Step 3：还原环合（见图5）。

图4 缩合反应

图5 还原环合

1 实验

1.1 主要试剂和仪器

2-甲基-4,5-二羟基硝基苯、氯化苄、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛等为市售分析纯试剂。

核磁共振仪（JNM-ESC400型，日本电子株式会社），高效液相色谱仪（Essentia LC-15C ，日本岛津公司）。

1.2 实验方法

1.2.1 羟基保护—中间体（Ⅰ）的合成

在装有搅拌器、温度计和冷凝器的四口烧瓶中加入16.90 g（0.100 0 mol）2-甲基-4,5-二羟基硝基苯、22.10 g（0.160 0 mol）碳酸钾、29.20 g（0.230 0 mol）氯化苄和80 mL N,N-二甲基甲酰胺，在氮气的保护下，慢慢升温回流，在回流状态下保温2 h。趁热将反应液倒入冰水混合物中，搅拌30 min后，用10.0%的稀盐酸将其中和至pH为6，过滤，将得到的固体用水洗到中性后，分别用甲醇和异丙醚洗涤，得到产物30.20 g，纯度为99.3%，收率为86.5%。

1.2.2 缩合反应—中间体（Ⅱ）的合成

在装有搅拌器、温度计和冷凝器的四口烧瓶中加入30.20 g中间体（Ⅰ）（0.086 5 mol）和58 mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌至溶清，再投入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛16.50 g（0.138 7 mol），慢慢升温至回流（约110 ℃），保温6 h（需注意：随着保温时间的延长，回流温度逐渐下降）。趁热将反应液倒入冰水混合物中，搅拌30 min，抽滤，得到产品中间体（Ⅱ）31.80 g，纯度为99.1%，收率为91.1%。

1.2.3 还原环合—产品（5,6-二羟基吲哚）的合成

将31.80 g中间体（Ⅱ）、200 mL四氢呋喃和0.50 g 5.0%的Pd/C催化剂投入高压釜，氮气和氢气各置换3次后，升温至60 ℃。保持60～70 ℃，在0.5 MPa氢压下连续通氢至不吸氢，然后保温1 h。冷却到25 ℃左右时，放空出料，将反应液过滤，滤液蒸干，将得到的固体用异丙醚精制后，得到9.07 g产物5,6-二羟基吲哚，纯度为98.5%，收率为77.3%。

2 结果与讨论

2.1 羟基保护反应

2.1.1 2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和氯化苄物质的量比的影响

当2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和碳酸钾物质的量比为1.0∶1.6时，在氮气的保护下，改变氯化苄的量，实验结果如表1所示。由表1可知，2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和氯化苄的最佳物质的量比为1.0∶2.3。

表1 2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和氯化苄物质的量比的影响

2.1.2 2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和碳酸钾物质的量比的影响

当2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和氯化苄物质的量比为1.0∶2.3时，在氮气的保护下，改变碳酸钾的量，实验结果如表2所示。由表2可知，2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和碳酸钾的最佳物质的量比为1.0∶1.6。

表2 2-甲基-4,5-二羟基硝基苯和碳酸钾物质的量比的影响

2.2 缩合反应

在回流6 h的情况下，改变N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量，实验结果如表3所示。由表3可知，中间体（Ⅰ）和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛最佳物质的量比为1.0∶1.6。

表3 中间体（Ⅰ）和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛物质的量比的影响

2.3 还原环合反应

在0.5 MPa氢气压力、60～70 ℃下进行加氢实验，选择不同的催化剂，结果如表4所示。由表4可知，Pd/C催化剂和Pt/C催化剂的效果差不多，考虑经济成本，Pd/C是最佳催化剂。

表4 不同催化剂的影响

3 结语

以2-甲基-4,5-二羟基硝基苯、碳酸钾、氯化苄和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为原料，经过羟基保护、缩合和还原环合3步合成了5,6-二羟基吲哚。以2-甲基-4,5-二羟基硝基苯计算综合收率为60.9%。